Описание

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА У ДЕТЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИЙ - Ципрофлоксацин в терапии тяжелых инфекций у детей

Н.В. Белобородоба, Е.Н. Падейская, А.В. Бирюков Детская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва

1. Значение ципрофлоксацина и других фторхинолонов в антимикробной терапии
2. Токсикологическая характеристика ципрофлоксацина и вопрос об артротоксичности препарата
3. Применение ципрофлоксацина у детей и подростков (по данным литературы)
4. Опыт использования ципрофлоксацина у новорожденных из группы высокого риска
5. Возможные дозировки ципрофлоксацина при применении препарата у детей по жизненным показаниям
6. Переносимость и побочные реакции при применении ципрофлоксацина у детей
7. Резюме
8. Литература

Несмотря на большие успехи в создании высокоэффективных антибактериальных препаратов, лечение тяжелых форм бактериальных инфекций, особенно с труднодоступной для лекарства локализацией процесса, до сих пор остается одной из сложных проблем инфекционной патологии. Этот вопрос особенно сложен для педиатрической практики.

Далеко не все антибактериальные препараты удовлетворяют необходимым для педиатрии требованиям - низкой токсичности и хорошей переносимости. Вместе с тем, отсутствие терапевтического эффекта при лечении известными антимикробными средствами (чаще — в связи с проблемой лекарственной резистентности) заставляет педиатра в ряде случаев, как правило, по жизненным показаниям, обращаться к препаратам, ограниченным к применению у детей и подростков. Поэтому необходимы детальное изучение и подробная информация о токсикологических свойствах таких препаратов, опыте их клинического применения у взрослых больных, анализ частоты и характера возможных нежелательных реакций, а также обобщение тех клинических данных, которые получены в мировой клинической практике при применении таких препаратов у детей. Эти знания особенно важны, когда речь идет о препаратах с доказанной высокой терапевтической эффективностью у взрослых больных, при хорошей переносимости.

Фторхинолоны, введенные в клиническую практику в начале 80-х годов, относятся к высокоэффективным антибактериальным препаратам широкого спектра действия, с оптимальными фармакокинетическими свойствами и хорошей переносимостью взрослыми больными. Высокая степень биодоступности позволяет проводить лечение в большинстве случаев при пероральном применении препаратов. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива традиционным высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия [4, 5, 6, 10,13, 48,49,60]

Ципрофлоксацин, синтезированный в 1983 г. специалистами фирмы Байер, относится к одному из наиболее активных препаратов группы фторхинолонов [10] и уже почти 15 лет применяется в широкой клинической практике, включая период многоцентровых исследований во время клинической апробации. Для широкого медицинского применения Ципрофлоксацин утвержден в 1987 г. в 1989 г. зарегистрирован и разрешен для применения в России. В Россини продается под названием ципробай (фирма Байер).

Наибольшее значение Ципрофлоксацин приобрел при лечении тяжелых генерализованных форм бактериальных инфекций, вызванных, главным образом, штаммами грамотрицательных бактерий и стафилококками с приобретенной устойчивостью к антимикробным препаратам других групп, в том числе штаммами с множественной устойчивостью. Особенность фармакокинетики ципрофлоксацина и хорошая переносимость больными в сочетании с высокой активностью в отношении аэробных патогенных и условно-патогенных бактерий и ряда других микроорганизмов определила широкие показания к его применению у взрослых больных. Очень важно, что препарат выпускается в лекарственных формах как для применения внутрь, так и парентерально.

Ципрофлоксацин является фторхинолоном с наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителей тяжелых генерализованных инфекционных процессов.

Ципрофлоксацин - препарат с бактерицидным типом действия, характеризуется (так же как и другие фторированные и нефторированные хинолоны) механизмом действия на микробную клетку, принципиально отличным от механизма действия антимикробных средств других химических групп, в том числе антибиотиков. Это определяет активность ципрофлоксацина в отношении штаммов бактерий, устойчивых к другим антимикробным агентам. Препарат обеспечивает длительный постантибиотический эффект, а при действии в субингибирующих концентрациях вызывает нарушение нормальной функции микробной клетки. Препарат активен в отношении микроорганизмов, для которых характерна внутриклеточная локализация в инфицированном организме.

Характеристика антимикробного спектра ципрофлоксацина, его фармакокинетические параметры в сравнении с другими фторхинолонами и область применения препарата в зависимости от этиологии и локализации процесса у взрослых больных представлены в табл. 1-3 и на рис. 1.

*Необходима коррекция доз; ** — при недостаточности печени - до 352, необходима коррекция доз. По материалам обзоров: [6, 48, 49, в модификации].

Одним из сложных вопросов для клинической практики являются возрастные органичения к применению ципрофлоксацина и других фторхинолонов. Эти ограничения основываются на экспериментальных данных: фторхинолоны и нефторирован-ные препараты класса хинолонов нарушают развитие хрящевой ткани в опорных суставах у неполовозрелых животных некоторых видов на опредленной стадии формирования хряща,

До 1987-1988 гг. фторхинолоны, в том числе и ципрофлоксацин применялись только у взрослых больных. За последние 10 лет, несмотря на противопоказания, накоплен значительный опыт по применению фторхинолонов в педиатрической практике, причем наибольшее число клинических наблюдений (более чем у 2000 больных детей) касается применения в педиатрии по жизненным показаниям именно ципрофлоксацина. Очевидно, что вопрос о возможности применения ципрофлоксацина у детей требует в настоящее время специального обсуждения.

Проблеме применения фторхинолонов в педиатрии в последние 5 лет уделяется большое внимание. Это отражено в серии отдельных клинических публикаций и обобщено в ряде подробных обзоров [1-3, 9, 21, 23, 30, 37, 39]. В 1994 г. во Франции прошел специальный симпозиум, посвященный применению в педиатрии как фторированных, так и нефторированных хинолонов [17].

Вопрос о применении ципрофлоксацина и других фторхинолонов в педиатрии включает несколько аспектов:

- экспериментальные данные, на основании которых введены ограничения к применению фторхинолонов у детей;
- итоги применения фторхинолонов в педиатрической практике по жизненным показаниям и анализ конкретных клинических наблюдений с точки зрения эффективности и возможных побочных реакций, в первую очередь - артротоксичности;
- изучение возможных механизмов повреждения ткани хряща под влиянием фторхинолонов;
- обоснованность существующих возрастных ограничений к применению фторхинолонов в педиатрии.

Подробная информация по всем этим вопросам позволит, с одной стороны, избежать неоправданного применения ципрофлоксацина в педиатрической практике, с другой (при условии тщательного анализа неэффективности предшествующей терапии) - принять правильное решение о возможности по жизненным показаниям назначить ципрофлоксацин с учетом чувствительности возбудителя инфекции к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин относится к малотоксичным фторхинолонам. В эксперименте подробно изучены токсикологические свойства препарата при введении внутрь, внутривенно, внутрибрюшинно в остром, подостром (4 недели) и в хронических (3-6 месяцев, 21 месяц и 2 года) экспериментах на мышах, крысах, кроликах, собаках и обезьянах в широком диапазоне доз. В опытах на мышах, крысах, кроликах изучено влияние ципрофлоксацина на репродуктивную функцию. В длительном эксперименте (до 2 лет) при скармливании препарата мышам и крысам с кормом изучена возможность канцерогенного действия ципрофлоксацина. В специальных тест-системах, в культуре клеток, в биохимических исследованиях оценивалось возможное мутагенное действие, влияние на рецепторы ГАМК, действие на клетки костного мозга.

Показано, что ципрофлоксацин хорошо переносится животными, в том числе в хронических опытах при применении в дозах, значительно превышающих терапевтические дозы для человека. Ципрофлоксацин не оказывает гепатотоксического, нефротоксического и ототоксического действия и не влияет отрицательно на кроветворную систему, не проявляет мутагенной активности, канцерогенного действия, не оказывает влияния на репродуктивную функцию в опытах на самках и самцах [12,20,41,54,55].

Исходя из токсикологических свойств и особенностей механизма действия фторированных и нефторированных хинолонов, в специальных исследованиях подробно изучено влияние ципрофлоксацина на рост и развитие ткани суставного хряща у неполовозрелых животных, а также возможность нефротоксического эффекта при применении высоких доз препарата, влияние ципрофлоксацина на ткань хрусталика, сетчатку глаза и на функцию центральной нервной системы.

Разные виды животных продемонстрировали различную степень чувствительности и разный уровень переносимости фторированных и нефторированных хинолонов. Наиболее чувствительными оказались щенки собак любых пород, у которых развивались необратимые повреждения ткани хряща в опорных суставах, значительно менее чувствительными были крысы, затем кролики, свиньи; практически нечувствительными оказались обезьяны и мыши.

Ципрофлоксацин оказывает повреждающее действие на развитие ткани хряща в опорных суставах у неполовозрелых крыс и щенков собак различных пород. При введении препарата в суточной дозе 200 мг в течение двух недель у всех щенков в возрасте 10-16 недель развивались поражения хряща в коленных суставах, а при введении в дозе 100 мг/кг в сутки эти изменения развились только у одного щенка из четырех. В трехнедельном эксперименте повреждения суставов регистрировались в диапазоне доз 30-100 мг/кг. Неполовозрелые крысы были значительно менее чувствительны к действию ципрофлоксацина на хрящ: только у одной крысы из 20 после введения дозы 500 мг/кг (что в 30-35 раз превышает суточную дозу для человека) проявился артротоксический эффект, а меньшие дозы вообще не вызывали повреждения хряща [12, 40, 53, 54].

Повреждения хряща у экспериментальных животных выражаются в формировании волдырей, эрозий и нарушении нормального развития хондроцитов. При действии высоких доз препарата и развитии тяжелых поражений процесс носит необратимый характер. В суставах с уменьшенной нагрузкой (в том числе при наложении иммобилизирующей повязки) изменения в ткани хряща были значительно менее выражены, чем в контрольных неиммобилизованных суставах [12, 53-58].

В культуре клеток ткани хряща эмбриона мыши незначительное повреждающее действие ципрофлоксацина отмечалось только при воздействии высокой концентрации препарата - 100 мг/л, что существенно превышает терапевтический уровень ципрофлоксацина в крови и тканях.

Пока недостаточно ясны и требуют изучения механизмы, которые вызывают повреждение ткани хряща в определенный период роста. Предполагают, что на определенных стадиях развития хрящевой ткани фторхинолоны могут ингибировать биосинтез митохондриальной ДНК хондроцитов, так как при совместном действии на эти клетки хинолонов в сочетании с ингибиторами ДНК эффект усиливался [31]. Предполагают также, что фторхинолоны могут образовывать хелатные комплексы с двувалентными ионами цинка и магния, необходимыми для нормального формирования и развития хондроцитов.

Ионы цинка, в частности, необходимы для нормальной функции ферментов, связанных с синтезом в хряще пептидогликана. Высокая чувствительность хондроцитов хряща щенков к действию ципрофлоксацина, возможно, связана с действием высоких концентраций препарата, обусловленным очень медленным выведением ципрофлоксацина из тканей у этого вида животных: период полувыведения препарата из тканевой жидкости после однократного введения собакам ципрофлоксцина составлял в зависимости от дозы 20,08 и 17,78 часа, а из крови - 4,65 и 3,95 ч. [35]. У неполовозрелых собак при исключении из рациона пищи, содержащей соли магния, могут развиваться те же изменения в хрящевой ткани, что и при введении высоких доз фторхинолонов.

В опытах на половозрелых животных ципрофлоксацин не вызывает повреждения хрящевой ткани в суставах.

Обсуждается вопрос: является ли повреждение хряща результатом прямого воздействия на хрящевую ткань или это опосредованный процесс в результате общетоксического действия препаратов этой группы [53, 55, 56].

Интересно отметить, что нефторированные хинолоны (неграм, грамурин, паллин и другие) в экспериментах на щенках показывают более высокий уровень артротоксичности, чем фторхинолоны. Эти препараты еще до установления факта повреждения хряща достаточно широко применялись в педиатрии, в том числе у детей раннего возраста. За длительный период времени (с 1962 г.) не выявлено случаев тяжелого, тем более необратимого, повреждения ткани хряща как во время терапии, так и по данным катамнеза [14, 23-26, 46, 52].

В эксперименте на крысах показано, что при щелочной реакции мочи возможно выпадение кристаллов ципрофлоксацина в виде комплексов с солями магния и белком. Кристаллы ципрофлоксацина не образовывались при рН 7 и ниже.

В опытах на обезьянах при длительном введении (6 месяцев) ципрофлоксацина в суточных дозах до 20 мг/кг не обнаружено развития у животных катаракты. Не отмечено также накопления ципрофлоксацина в ткани хрусталика. В опытах на собаках и кошках препарат не вызывал изменений в сетчатке глаза [12,53].

В эксперименте показано, что ципрофлоксацин является ингибитором рецепторов ГАМК, и этот эффект усиливается в присутствии нестероидных противовоспалительных средств [41]. Это необходимо учитывать в клинической практике, особенно у больных со склонностью к судорожным реакциям.

Только при применении высоких доз ципрофлоксацина (150 мг/кг три раза в день в течение 11 дней) в опытах на мышах отмечали кратковременное обратимое супрессивное действие препарата на гемопоэз. Авторы считают ципрофлоксацин безопасным для лечения и профилактики инфекции у больных с заболеваниями системы крови [40].

Таким образом, артротоксичность фторхинолонов наблюдали только в условиях эксперимента. Повреждение ткани хряща у неполовозрелых животных при введении нефторированных хинолонов - налидиксовой (неграм), оксолиниевой (грамурин), пипемидиевой (паллин) кислот было установлено спустя 15 лет после введения в клиническую практику первого нефторированного хинолона (неграма), т.е. в 1977 г. К этому времени был накоплен достаточно большой положительный клинический опыт применения этих препаратов как у взрослых больных, так и в педиатрии.

Начиная с 1988-1989 гг. в литературе из года в год увеличивается число публикаций об успешном применении ципрофлоксацина у детей [11,14-17, 23, 30, 34, 36, 39]. После обнаружения артропатического действия ципрофлоксацина у неполовозрелых животных контролируемые исследования терапевтического действия этого препарата у детей не проводились. Ципрофлоксацин (как и некоторые другие фторхинолоны) рассматривался для педиатрии только как препарат для использования при тя

желых инфекциях в случае неэффективности предшествующей терапии. Врачи - специалисты в различных областях педиатрии - назначали ципрофлоксацин в своей практике, как правило, по жизненным показаниям, при отсутствии эффекта от лечения традиционными антимикробными препаратами, в том числе и высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия. Основные характеристики ципрофлоксацина, привлекающие в этих случаях педиатров и обеспечивающие высокую терапевтическую эффективность препарата, следующие:

- широкий антибактериальный спектр, включающий такие микроорганизмы, как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Klebsiella spp. Serratia spp. и полирезистентные штаммы стафилококков;
- высокий концентрационный уровень и хорошая диффузия в ткани, в том числе в бронхиальный секрет, в спинномозговую жидкость;
- высокая биодоступность препарата при пероральном применении, что существенно при лечении тяжелых хронических процессов и в случаях, когда невозможно парентеральное введение ;
- хорошая переносимость и низкая частота нежелательных реакций ( по итогам широкого применения препарата у взрослых больных).

Ципрофлоксацин по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей стандартной терапии применялся у новорожденных, в том числе недоношенных, у детей первого года жизни, в возрасте 2-10 лет и у подростков.

Показаниями к применению препарата были тяжелые формы бактериальной инфекции, вызванной, главным образом, грамотрицательной аэробной флорой, преимущественно полирезистентными штаммами бактерий, в том числе полирезистентными штаммами Enterobacter cloacae [17,18,27,43], Klebsiella pneumo-niae, Psudomonas aeruginosa, Serratia marcescens [21]. Выделенные грамотрицательные микроорганизмы были резистентны к полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам, но проявляли избирательную высокую чувствительность к ципрофлоксацину.

Ципрофлоксацин применяли для лечения септических процессов, бактериемии, кишечных инфекций, различных форм инфекции дыхательных путей у детей с муковисцидозом.

По существу, препарат включен в перечень важнейших средств, показанных при лечении инфекции у больных муко-висцидозом. Возможность применить ципрофлоксацин перорально является в этом случае важным преимуществом в сравнении с парентеральными антибиотиками.

По данным литературы, терапевтическая эффективность ципрофлоксацина в педиатрической практике подтверждена при лечении септицемии, гнойного бактериального менингита, тяжелых форм аспирационной пневмонии, гнойной инфекции дыхательных путей у больных муковисцидозом.

Препарат применяли внутривенно и перорально в суточных дозах от 7-9,5 мг/кг до 25-40 мг/кг, обычно в два приема с интервалом 12 часов. Длительность лечения варьировала в широких пределах: от 1-3 до 10-46 дней, в единичных случаях были применены и более длительные курсы лечения. У новорожденных препарат применяли внутривенно, у детей более старшего возраста использовали различные пути введения, в том числе последовательно внутривенную, а затем пероральную терапию.

При лечении различных гнойно-септических заболеваний и кишечных инфекций эффективность ципрофлоксацина оказалась высокой и авторы, описавшие группы больных из 3-17 пациентов, редко (не более 1 случая в группе) констатируют отсутствие лечебного действия препарата.

Основные результаты применения ципрофлоксацина у детей и подростков по данным литературы суммированы в табл.4 и 5.

Представляет интерес анализ некоторых клинических материалов.

Сообщается об успешном применении ципрофлоксацина у 97 детей с различной патологией (тяжелая дистрофия, серповидноклеточная анемия, малярия, шистозоматоз, туберкулез, ВИЧ-инфицирование и СПИД), осложненной сальмонеллезной инфекцией. Сальмонеллез протекал в виде генерализованной формы с диагностированной бактериемией и в виде инфекционных артритов или остеомиелита. Препарат назначали в суточной дозе 10 мг/кг в два приема, длительность лечения в среднем равнялась 9,3 дня, а при инфекции суставов - до 6 недель. В числе возбудителей были различные представители сальмонелл: S. typhi, S. typhimurium, S. enteritidis и некоторые другие. Полное выздоровление по клиническим и бактериологическим данным достигнуто у 88% детей с бактериологически подтвержденной бактериемией. У всех больных с сальмонеллезной инфекцией суставов или костей достигнуто выздоровление при хорошей переносимости длительных курсов лечения (от 27 до 42 дней). Не отмечено выраженных изменений со стороны суставной системы. Только у одного ребенка на 20-й день наблюдения отмечали болезненность и припухлость в области коленного сустава после физической нагрузки (продолжительный переход). У одного ребенка отмечен кожный зуд, у 30 детей имели место в различной степени транзиторные отклонения со стороны лабораторных показателей (билирубин, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза), которые, учитывая тяжесть основной патологии, нельзя в полной мере отнести за счет препарата [36].

* Обобщено по материалам публикации: [1, 2, 18, 21, в модификации]

Сообщают об успешном применении ципрофлоксацина в оториноларингологической практике при лечении хронических гнойных средних отитов, чаще всего этиологически связанных с полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. Так, у 28 детей в возрасте от 1 года до 10 лет [33, 34] и у 40 детей в возрасте от 1 года до 14 лет [45] с такой патологией при проведении курса лечения ципрофлоксацином отмечена высокая терапевтическая эффективность и отсутствие артропатий и артралгий.

Для лечения 28 детей и подростков в возрасте от 19 дней до 15 лет с тяжелыми формами генерализованной гнойной инфекции, вызванной в большинстве случаев Р. aeruginosa или К.pneumoniae, применяли внутривенно ципрофлоксацин при неэффективности предшествующей антимикробной терапии или непереносимости антибиотиков. Авторы указывают, что препарат назначался по жизненным показаниям. Терапевтический эффект получен у 507о детей. Препарат хорошо переносился больными: побочные реакции в виде слабо выраженных болей в области живота отмечены только у одного больного [32].

Имеются сообщения о применении ципрофлоксацина у двух детей в случаях экстрапульмонального микобактериоза, вызванного полирезистентными штаммами Mycobacterium avium и Mycobacterium tuberculosis [17, 42, 47].

Ципрофлоксацин применен в педиатрической практике с целью профилактики и, главным образом, для лечения инфекционных осложнений у больных с нейтропенией и онкологическими заболеваниями, а также для профилактики инфекции в случаях трансплантации костного мозга. Препарат применяли у 17 детей в суточной дозе 20 мг/кг (до 800 мг в сутки) в комплексе со стандартными препаратами (полимиксин, котримоксазод, флюконазол) для профилактики инфекции при трансплантации костного мозга. Ципрофлоксацин назначали за 14 дней до трансплантации (режим деконтаминации) и затем продолжали терапию до приживления костного мозга. Отмечают хорошую переносимость примененных схем, в двух случаях наблюдались артралгий, не было смертельных исходов, связанных с возникновением бактериальной инфекции. Ципрофлоксацин рассматривают как возможный препарат в системе деконтаминации при подготовке детей к трансплантации костного мозга, а также при лечении инфекций кожи, мягких тканей, нижних дыхательных путей, септицемии, как в случаях с бактериологически неподтвержденным диагнозом, так и при инфекции, вызванной грамотрицательной флорой, при безуспешной предшествующей терапии беталактамами в сочетании с аминогликозидами [8, 50].

Анализ литературных данных, обобщающих более 2000 клинических наблюдений по использованию фторхинолонов у детей (в том числе успешное применение при тяжелых инфекциях у новорожденных), показал обоснованность назначения этих препаратов детям по жизненным показаниям, высокий клинический эффект и отсутствие серьезных побочных явлений.

Так, у 10 недоношенных новорожденных с тяжелой легочной патологией после безуспешной стандартной терапии цефалоспоринами III поколения, имипенемом и аминогликозидами был применен ципрофлоксацин [19]. Из 10 детей у 7 недоношенных была односторонняя пневмония, у 2-двустороннее поражение легкого, у 1 ребенка - ателектаз легкого. Развившаяся инфекция в 9 наблюдениях была вызвана Р. aeruginosa, причем 8 штаммов были устойчивы к имипенему. У 4 детей имела место смешанная инфекция: Pseudomonas aeruginosa в сочетании с Klebsiella pneumonia (штамм, чувствительный к имипенему), с Serratia marcescens (штамм, устойчивый к цефалоспоринам и имипенему) или Staphylococcus aureus (полирезистентный штамм). У одного ребенка инфекция была вызвана Mycoplasma pneumonia; следует отметить, что это было первое наблюдение по применению ципрофлоксацина при микоплазменной инфекции в педиатрической практике. Все дети находились на искусственной вентиляции легких. Ципрофлоксацин вводили внутривенно (30-минутная инфузия) в суточных дозах от 15 до 40 мг/кг, в среднем в дозе 20 мг/кг. Курс лечения составлял 7-10 дней. Для повышения эффективности ципрофлоксацина в отношении грамотрицательной флоры его применяли совместно с амикацином (7,5 мг/кг каждые 12 часов). После включения в схему лечения ципрофлоксацина терапевтический эффект получен у 8 детей, в том числе и по данным микробиологических исследований. В двух случаях (ребенок с ателектазом легкого и ребенок с двусторонней пневмонией) имел место летальный исход на фоне тяжелых нарушений функции дыхательной системы, кровоизлияний и нарушений свертываемости крови. У выздоровевших детей по данным клинических и рентгенологических исследований не отмечено нарушений и изменений в развитии костной системы, наличия артропатий или увеличения объема суставов. Авторы подчеркивают эффективность применения ципрофлоксацина при пневмонии, вызванной микоплазмой [19].

В другом наблюдении [28] ципрофлоксацин, также по жизненным показаниям, был применен у 5 недоношенных новорожденных в возрасте от 8 до 80 дней для лечения гнойного менингита, вызванного в трех случаях Escherichia coli, в одном — Enterobacter cloacae и в другом - Pseudomonas aerugi-nosa. Развившаяся инфекция была устойчива к терапии цефалоспоринами в сочетании с аминогликозидами (цефотаксим + амикацин, цефотаксим 4- нетилмицин, цефотаксим + гентамицин и цефтазидим + амикацин + тикарциллин), а также к имипенему в сочетании с нетилмицином. Ципрофлоксацин после безуспешной предшествующей терапии назначали в суточных дозах от 10 до 20-30 мг/кг в течение 10-43 дней. У 3 детей ципрофлоксацин применяли последовательно: при улучшении состояния после внутривенной терапии (от 15 до 25 дней) переходили на применение препарата перорально. Более высокие дозы (30 мг/кг в сутки) назначали при проведении пероральной терапии. У 4 детей наблюдали выздоровление; у пятого ребенка также был получен терапевтический эффект, однако имел место рецидив инфекции; после повторного назначения ципрофлоксацина достигнуто выздоровление. Последующий контроль в течение 9 месяцев не обнаружил каких-либо отклонений от нормы в развитии ребенка.

В последнее время в литературе появились публикации об отдаленных наблюдениях (катамнез) за ростом и развитием детей, получавших в периоде новорожденности фторхинолоны. В частности, подробное отдаленное наблюдение за такими новорожденными провели в течение 42 месяцев авторы из Турции [38]. По жизненным показаниям 9 новорожденных получали в неонатальном периоде ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки в связи с сепсисом, вызванным бактериальной флорой, резистентной к другим антибактериальным препаратам. Для объективной оценки и сравнения были выбраны другие 9 пациентов с такими же анамнестическими данными (вес при рождении и гестационный возраст), которые лечились цефотаксимом (группа контроля 1). Группу контроля 2 составили 9 здоровых детей с теми же параметрами. При динамическом наблюдении в течение 3,5 лет (42 мес.) не выявлено каких-либо достоверных различий в темпах роста и развития детей в группах сравнения. В группе детей, получавших ципрофлоксацин, не отмечено какой-либо патологии со стороны костно-суставной системы. Авторы делают вывод о том, что ципрофлоксацин может быть использован у новорожденных по жизненным показаниям, при сепсисе, вызванном полирезистентными микроорганизмами.

Данные, подробно изложенные выше, позволили нам также по жизненным показаниям, при условии избирательной чувствительности выделенной микрофлоры к ципрофлоксацину и при отсутствии эффекта от предшествующей антибактериальной терапии (цефалоспорины 3 генерации, аминогликозиды) использовать препарат фторхинолонового ряда ципрофлоксацин в лечении новорожденных.

Препарат ципробай (ципрофлоксацин фирмы Байер, Германия) применен при лечении 51 больного ребенка в отделении интенсивной терапии новорожденных Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова (Москва). Показаниями к назначению ципробая были тяжелая пневмония и/или септическое состояние у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, на искусственной вентиляции легких, в случаях отсутствия эффекта от традиционной антибиотикотерапии. Все эти дети относились к новорожденным группы высокого риска, прогрессирование инфекционного процесса у которых опасно и может привести к летальному исходу. Таким образом, ципрофлоксацин назначался этим больным по жизненным показаниям.

Из общего числа пациентов, получавших ципробай, 44 (88%) имели различную степень недоношенности (средний гестационный возраст 32,6 ± 0,7 недель). Вес при поступлении колебался от 800 до 4300 г и в среднем составил 2250 ± 140 г. Новорожденные находились на искусственной вентиляции легких от 2 до 41 суток (в среднем 16,0 ± 1,3 дня). У 46 (92%) больных пневмония развилась на фоне асфиксии, синдрома дыхательных расстройств или мекониальной аспирации. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто отмечались родовая травма, в том числе внутрижелудочковые кровоизлияния II-IV степени — у 12 больных (24%). Все дети находились под микробиологическим мониторингом.

Положительное решение о назначении ципробая принималось в случае ухудшения состояния больного, связанного с прогрессированием инфекционного процесса, с учетом данных бактериологического обследования (посев мазка со слизистых зева и трахеобронхиального отделяемого). Ципробай назначался в тех случах, когда традиционно используемые в отделении препараты (аминогликозиды, цефалоспорины II и III поколения) были неэффективны в отношении микрофлоры данного больного, а выделенные микроорганизмы проявляли избирательно высокую чувствительность только к ципрофлоксацину.

Ципробай всегда использовался после предшествующих курсов антибактериальной терапии, в среднем на 11,5 ± 0,8 сутки после поступления больного в отделение.

Всем больным ципробай назначался парентерально (внутривенно), суточная доза делилась на два приема. Использовались дозы от 18 до 40 мг/кг (в среднем 27,6 ± 0,6 мг/кг). Длительность терапии составила в среднем 5,6 ± 0,4 суток (от 3 до 11 дней).

В качестве примера приводим выписку из истории болезни ребенка.

Больной С. поступил в отделение реанимации новорожденных Детской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова в возрасте 10 суток жизни с направляющим диагнозом — сепсис, двусторонняя пневмония, гематома в области ворот печени, энцефалопатия. До поступления в отделение ребенок получал антибактериальную терапию по схемам - цефамезин + гентамицин в течение 5 дней, затем цефтазидим + амикацин 5 дней. С момента поступления по тяжести состояния ребенок был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), назначена антибактериальная терапия имипенем 4- рифампицин. Несмотря на проводимую терапию, состояние ребенка оставалось тяжелым, отмечались клинические и рентгенологические признаки нарастания пневмонии. На 4-е сутки от момента поступления было проведено микробиологическое обследование ребенка. Из трахеального экссудата была выделена Pseudomonas aeruginosa, резистентная к имипенему, амикацину, цефтазидиму и высокочувствительная к ципрофлоксацину. Отсутствие эффекта от предшествующей антибактериальной терапии цефалоспоринами I и III поколения, аминогликозидами, карбапенемом, рифампицином у тяжело больного ребенка, находящегося на ИВЛ, и избирательная чувствительность выделенной микрофлоры к ципрофлоксацину послужили основанием к назначению больному ципробая в дозе 20 мг/кг в сутки внутривенно в 2 приема. На фоне проводимого лечения отмечалось значительное улучшение общего состояния, клинико-рентгенологические признаки разрешения пневмонии. Через 7 дней от начала терапии ципробаем ребенок был снят с аппарата ИВЛ и переведен на самостоятельное дыхание. Положительная динамика сохранялась, и спустя еще 7 дней ребенок был переведен на следующий этап выхаживания — в отделение патологии новорожденных. Общий курс лечения ципробаем у данного больного составил 11 суток.

Другим примером успешного использования фторхинолонов у новорожденного является следующий клинический случай. Ребенок К. мальчик, родился 15.03.98 г. срок гестации 34-35 недель, вес 2550 г. Поступил в отделение интенсивной терапии на 3-й сутки жизни — на ИВЛ, с респираторным дистресс-синдромом (РДС), судорожным синдромом, сердечно-сосудистой недостаточностью, микроциркуляторными нарушениями. Из анамнеза: мать перенесла операцию по поводу флегмонозного аппендицита за 2 дня до родов. Диагноз при поступлении: отечно_легочный синдром, гироксически – ишемическое порожение центральной нервной системы, внутрижелудочковое кровоизлияние II степени, синдром возбуждения на фоне мышечной гипотонии, коньюгационная желтуха, врожденный дакриоцистит, недоношенность 34-35 недель, подозрение на внутриутробную инфекцию. В течение 3 дней в родильном доме получал кефзол + гентамицин. В отделении интенсивной терапии назначены фортум + нетромицин; получал 4 дня. На 7-е сутки жизни клинически и рентгенологически - двусторонняя нижнедолевая пневмония. В общем анализе крови появились миелоциты (2%), палочкоядерный сдвиг (7%), снизился гемоглобин. По микробиологическим данным из трахеобронхиального экссудата выделены 2 культуры: Klebsiella pneumonia, чувствительная к амикацину и ципрофлоксацину, и Pseudomonas aeruginosa, чувствительная только к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину). С 8-х суток жизни назначен ципробай внутривенно в суточной дозе 10 мг/кг в 2 введения. Клинически состояние с положительной динамикой, через 3 дня (на 10-е сутки жизни) ребенок экстубирован, в общем анализе крови миелоцитов нет, палочкоядерных нейтрофилов 2%. Исчезла коньюгационная желтуха, ребенок начал хорошо усваивать энтеральное кормление через зонд, переведен в отделение патологии новорожденных. Рентгенологически к 15-м суткам жизни пневмония разрешилась. Курс лечения ципробаем составил 5 дней. Побочных явлений клинически и по данным лабораторных показателей не выявлено.

У 39 больных детей из 51 (76%) на фоне использования ципробая отмечалась выраженная положительная динамика течения инфекционного процесса как по клиническим, так и по микробиологическим показателям; дети вскоре были переведены на самостоятельное дыхание и далее выхаживались в других отделениях.

На момент оформления данной работы у 5 из 39 детей, получавших в период новорожденности ципробай, удалось провести катамнестическое обследование. Дети в возрасте 1 года обследовались неонатологом и детским ортопедом. Все обследованные дети соответствовали возрастной норме по физическому развитию и неврологическому статусу, никаких отклонений со стороны костно-суставной системы обнаружено не было. Работа по сбору катамнестических данных продолжается.

Из 51 ребенка погибли 12 (23,5%). Анализ причин летальных исходов в исследуемой группе новорожденных, находившихся под наблюдением в связи с применением ципробая, суммирован в табл. 6. Один глубоко недоношенный ребенок (гестационный возраст 26 нед. вес - 800 г) в течение 12 дней получал ципробай. Отмечалась выраженная положительная динамика как со стороны клинической картины, так и со стороны бактериологических показателей. В момент назначения ципробая у больного отмечалась выраженная картина двусторонней прогрессирующей пневмонии, при этом из промывных вод трахеи в большом количестве высевалась Serratia liquefaciens. К 3-м суткам использования ципробая отмечалась элиминация Serratia liquefaciens из трахеи. В течение 12 дней применения ципробая трахеальное содержимое оставалось стерильным. Этот больной, находившийся на ИВЛ с рождения, погиб от остро возникшего легочного кровотечения. Трое больных умерли от последствий массивного внутрижелудочкого кровоизлияния в родах, трое — в результате генерализованной вирусной инфекции (лабораторно подтвержденной), один ребенок — вследствие генерализованной кандидозной инфекции, один - от прогрессирующего внутриутробного цирроза печени, один — в результате прогрессирования гидроцефалии. Крайне важно отметить, что ни у одного из 12 погибших новорожденных бактериальные инфекционные осложнения не явились непосредственными причинами гибели. Учитывая, что ципрофлоксацин назначался в самых тяжелых случаях, при отсутствии эффекта от других антибиотиков, при выделении полирезистентной микрофлоры, показатели летальности (12 из 51, т.е. 23,5%) следует считать невысокими для этой группы больных. Важно подчеркнуть также, что ни у одного из трех погибших гнойно-воспалительный или септический процесс не зафиксирован в патологоанатомическом диагнозе.

Причина летального исхода

При применении ципрофлоксацина у детей внимание клиницистов обращено прежде всего на переносимость препарата и побочные реакции, особенно со стороны суставной и костной систем.

Практически все авторы, анализирующие результаты применения фторхинолонов у детей, в том числе и применение ципрофлоксацина, приходят к выводу, что эти препараты хорошо переносятся детьми [1, 2, 6, 17, 23, 26, 55].

Из нежелательных эффектов наиболее часто отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе, реже - диарея), иногда симптомы со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, беспокойство), кожно-аллергические реакции, включая фоточувствительность. Обычно эти симптомы слабо или умеренно выражены и чаще всего не являются причиной прекращения терапии. В группе метаболических нарушений суммированы в основном случаи транзиторного повышения активности ферментов печени. В работе V. Chysky и соавт. [26] приведен анализ результатов многоцентрового исследования по применению ципрофлоксацина у детей на достаточно большом клиническом материале по стандартной методике (табл.8).

При регистрации случаев артралгий у детей большинство авторов отмечают, что этот симптом нельзя связать непосредственно с действием ципрофлоксацина (или других фторхинолонов). У пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями различной этиологии и у детей с кишечными инфекциями реакций со стороны суставов практически не наблюдается. Описанные редкие случаи артралгий в основном касаются детей, страдающих муковис цидозом с длительным анамнезом заболевания; у этой группы детей боли в суставах могут периодически возникать спонтанно и без лечения фторхинолонами.

Примечание: ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ЦНС - центральная нервная

Обобщено по материалам V.Chysky и R.Hullman, [26]; T.Rubio. [51], Е.Смирнова и др. [Ч], Белобородова Н.В. и др. [1, 2].

Клинические наблюдения у детей с муковисцидозом показывают, что при применении ципрофлоксацина транзиторные артралгий отмечались в 1-1,3% случаев. Анализ 10 публикаций, приведенный в подробном обзоре по переносимости фторхинолонов детьми, показывает, что частота артралгий при применении этих препаратов у 1522 детей составляла в среднем 3,5%, а у 1308 детей, получавших именно ципрофлоксацин, в среднем 3,2% [59].

У детей с другими формами бактериальных инфекций при лечении фторхинолонами, в том числе и ципрофлоксацином, транзиторные артралгий наблюдались не более чем в 1% случаев (в среднем 0,4%).

В сравнительных клинических исследованиях при использовании метода ядерно-магнитного резонанса и данных рентгеноскопии у больных детей с муковисцидозом, получавших ципрофлоксацин, не было обнаружено каких-либо изменений в ткани хряща, которые можно было бы связать с отрицательным влиянием препарата [29]. Однако наблюдения за возможными изменениями ткани хряща и реакции со стороны суставов несомненно должны быть продолжены. Очень важны отдаленные наблюдения за состоянием костно-суставной системы детей, получавших ципрофлоксацин. Следует указать, что механизм развития артралгий и артропатий при действии хинолонов и фторхинолонов пока еще не получил исчерпывающего объяснения. французкие исследователи полагают, на основании расширенных токсикологических экспериментов, что модельные опыты на собаках и крысах не являются адекватными для переноса этих результатов на человека [17, 37, 59].

В сравнительных исследованиях, включавших 75 детей (возраст от 6 месяцев до 15 лет), больных муковисцидозом, при применении ципрофлоксацина не выявлено артропатий как во время назначения препарата, так и по данным катамнеза. При гистологических исследованиях ткани хряща в случаях летальных исходов по структуре не отличались от хрящевой ткани в контрольной группе больных, не получавших ципрофлоксацин. Не обнаружено накопления фтора в ткани хряща [7].

Характер возможных нежелательных реакций, которые могут наблюдаться у детей от 1 года и старше и у подростков до 17 лет при терапии ципрофлоксацином, представлен в табл. 9 с указанием их возможной связи с действием фторхинолона. У детей при терапии ципрофлоксацином и другими фторхино-лонами не отмечено судорожных реакций, в том числе и при применении ципрофлоксацина у больных менингитом.

Таблица 9 Характер и частота побочных реакций при применении ципрофлоксацина у 205 детей и подростков (от 1 года до 17 лет) с муковисцидозом после проведения 580 курсов лечения *

*Black A. et al„ JAC, 1990, 26, 25-29.

Правильное соблюдение режима больного во время лечения (полное исключение пребывания на солнце и УФ облучения) является необходимой гарантией от развития фотодерматоза.

Известно, что при лечении антибактериальными препаратами возможно развитие суперинфекции различной этиологии. При применении фторхинолонов наиболее вероятными претендентами на роль микроорганизмов - возбудителей вторичной инфекции являются, по-видимому, энтерококки и другие резистентные к фторхинолонам грамположительные кокки, а также некоторые штаммы Р. aeruginosa и С. albicans.

Микробиологически обоснованным следует считать назначение ципрофлоксацина ребенку с клинической картиной прогрессирующей инфекции, вызванной грамотрицательной флорой (перитонит, менингит, сепсис), несмотря на предшествующую интенсивную терапию цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон, цефотаксим или цефтазидим) и ами-ногликозидами (нетилмицин, амикацин, гентамицин), в случае выделения возбудителя, чувствительного к фторхинолонам.

Чаще всего такие ситуации возникают в госпитальных условиях при длительном пребывании больного в стационаре, особенно в отделениях интенсивной терапии, или при поступлении тяжелого больного из другой больницы в связи с неэффективностью лечения. При подозрении и микробиологическом подтверждении ведущей роли в инфекционном процессе полирезистентных "проблемных" грамотрицательных бактерий (Pseudomonas spp. Serratia spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp.) ципрофлоксацин с высокой вероятностью может оказаться поистине жизнеспасающим препаратом.

1. Белобородова Н.В. Падейская Е.Н. Бирюков А.В. Дискуссия о ципрофлоксацине и других фторхинолонах в педиатрии.- М. 1996, Универсум Паблишинг, 36 с.
2. Белобородова Н.В. Падейская Е.Н. Бирюков А.В. Фторхино-лоны в педиатрии - за и против. - Педиатрия, 1996, 2, 76-84.
3. Капранов Н.И. ШабаловаА.А. Смирнова У.Ю. и др. Применение ципрофлоксацина у детей с муковисцидозом. - Клинич. фармакол. и терапия, 1994, 2, 40-41.
4. Офлоксацин (таривид) - 10 лет в России. Материалы симпозиума, Суздаль, 1996 - Антибиотики и химиотерапия, 1996, 41 (9).
5. Падейская Е.Н. Некоторые вопросы антимикробной терапии кишечных инфекций. - Русс. мед. журн. 1997, 5 (24), 1602-1609.
6. Падейская Е.Н. Яковлев В.П. Фторхинолоны. - М. 1995, "Био-информ", 208 с.
7. Семыкин С.Ю. Постников С.С. Нажилов В.Н., Токсичность хинолонов у детей. - V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство", 1998, Тез. докл. с. 191
8. Скоробогатова Е.В. Потапова Ю.Е. Тимонова А.А. и др. Эффективность ципрофлоксацина в режимах деконтаминации при трансплантации костного мозга у детей, 3-й Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство", М. 1996, Тез. докл. с. 207.
9. Смирнова У.Ю. Сахнин В.И. Татариноб П.А. и др. Опыт применения ципрофлоксацина у больных муковисцидозом. - Антибиотики и химиотерапия, 1993, 38, 2-3, 42-43.
10. Ципрофлоксацин. К 10-летию опыта мирового клинического применения антибиотика ципробай (ципрофлоксацин) фирмы Байер, серия публикаций. - Антибиотики и химиотерапия, 1997, 42 (6), 3-48.
11. Шатунов С.М. Капранов Н.И. Белоусов Ю.Б. и др. Фторхи-нолоны в лечении детей с муковисцидозом. - 3-й Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство", Москва, 1996, Тез.докл. 237.
12. Шлютер Г. Потенциальные токсикологические эффекты ципрофлоксацина. - Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Симпозиум. - М. 1989, 33-37.
13. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхи-нолонов. - Рус. мед. журн. 1997, 5 (21), 1405-1413.
14. Adam D. Use of quinolone in pediatric patients. - Rev.Infect.Dis. 1989, 11, Suppl. 5, 1113-1116.
15. Agaoglu L. Anak S. Devecioglu 0. et al. The use ofciprofloxacin in pediatric haematology/oncology. - 19th Intern. Congr. Chemother. Montreal, 1995, Abstracts, N 1093.
16. Aujard Y. Quinolones in neonates. - FAC Advances in antimicrob. antoneiplast. chemother. 1992; 11-2, 233-240.
17. Aujard Y. Gendrel D. Les quinolone en pediatrie. - Paris, Flammarion, 1994, pp.124.
18. BannonM.f. StutchfieldP.R. Welding A.M. et al. CiproHoxacin in neonatal Enterbacter cloacea septicaemia. - Arch.Dis.Chid. 1989, 64,1388-1389.
19. Barbotin-Larrieu F. Daoud P. Raymond J. Association ciprofloxacin-aminosides dans le traitement des pneumopathies nosocomiales en reanimation neonatale et pediatrique. - Les quinolones en pediatrie, Eds, Aujard D. Gendrel D. Paris, Flammarion, 1994, 77-82.
20. Barzilai A. Rubinstein E. Lack of long-term suppressive effect of ciprofloxacin on murin bone marrow. - Rev.Infect.Dis. 1989, 11, Suppl.5, 65.
21. Beloborodova N.V. Biryukov A.V. Kurchavov V.A. Clinical and bacteriological experience with ciprofloxacin (Ciprobay, Bayer), -5th Intern.Symp. on New Quinolonews, Syngapore, 1994, Abstracts, N 100.
22. Black A. Bednon O.B. Steen H.f. et al. Tolerance and safety of ciprofloxacin in pediaric patrients - J. Antimicrob. Chemother. 1990. 26, Suppl.F, 25-29.
23. Camp К.A. Miyagi S.L. Schroder D.f. Potential quinolone indused cartilage toxicity in children - Ann. Phamacotherapy (USA),1994;28,336-338.
24. Cheesbrough f.S. Mwema F.I. Green S.D.B/ et al. Quinolones in children with invasive salmonellosis. - Lanmcet, 1991; 338,127-127.
25. Christ W. Zehnert Т. Ulbrich В. Specific toxicological aspects of quinolones - Rev.Inf. Dis. 1988,10, Suppl.1,141-146.
26. Chysky V. Hullmann R. How save is ciprofloxacin in pediatr^ Worldwide clinical expirience based on compassionate use. - FAC Advances Antimicrob. Antineiopl. Chemother. 1992,11-2,277-288.
27. Cohen R. Bompard Y. Danau C. et al. Indication des quinolones chez nouveau-ne. - Pharmacologie perinatale, Eds. Aujard J. et al. 1991. Paguereau ed. Angers, 517-529.
28. Cohen R. Danan C. Aufrant C. et al. Fliuoroquinolones et meningites. - Les quinolones en pediatrie, Eds. Auyard D. Gendrel D. Paris, Flammarion, 1994,105-110.
29. Danisovicova A. Kromeryova Т. Belan S.et al. Magnetic resonance imaging in diagnosis of potential arthropathogenicity in children receving quinolones: no evidence of quinolone-induced arthropathy. - Drugs, 1995, 49, Suppl.2, 492-496.
30. Dagan R. Fluoroquinolone in pediatrics. - Drugs, 1995, 49, Suppl. 2, 92-99.
31. Forster C. Shikabai М. Stablman R. Expressin of 1-intergins on epiphyseal chondrocytes is reduced by ofloxacin. - Drugs, 1995, 49, Suppl. 2, 279-282.
32. Fortuna L.S. Bravo L.C. Use of ciprofloxacin among fillipino infants and children: experience at the university of Philippines-Philippine general hospital, June-October 1995. - 7th Intern. Congr. Infect. Dis. 1996, Hong Kong, Abstracts, N 70015.
33. Goshen S. Opbir D. Raas-Rothscbild A. et al. Ciprofloxacin for chronic suppurative otitis media does not impair normal growth of children. - 18th Intern. Congr.Chemother. Stockholm, 1993, Abstracts, N 1407, p. 357.
34. Goshen S. Raas-Rothshild A. Long R. Oral ciprofloxacin in children with chronic suppurative otitis media without cholesteatoma. - FAC Advances antimicrob. antineoplast. chemother. 1992; 11-2, 175-180.
35. Green С. Budsberg S. Veterinary use of quinolones. - Quinolone antimicrob. Agents, 2nd ed. Eds. Hooper D.S. Wolfson J.S. Washington, 1993, 473-483.
36. Green S.D.R. Mewa Ilunga F. Numidi A. et al. An open study of ciprofloxacin fot the treatment of proven or suspected extraintestinal salmonellosis in african children. A preliminary report. - FAC Advances Antimicrob. Antineoplas. Chemother. 1992; 11-2, 157-166.
37. Grenier В. Evalution de la toxite des quinolones en pediatrie. - In Les Quinolone en pediatrie. Eds. Aujard Y. Gendrel D., Paris, Flammarion, 1994, 118-124.
38. Gurpinar AN, Balkan E. Kilik N. et al. The effects of a fluoro-quinolone on the growth and development of infants. J. Int. Med. Res. 1997, Sep. 25(5) 302-306.
39. Hoiby N. Pedersen S.S. fensen T. et al. Fluoroquinolones in the trearment of cystic fibrosis.- Drugs, 1993, 45, Suppl. 3, 98-101.
40. Hooper D.S.,Wolfson J.S. Adverse effects of quinolones.-Quinolone Antimicrob.Agents, 2nd ed. Eds. Hooper D.S. Wolfson J.S. Washington, 1993, 489-512.
41. Ногг S. ShimadaJ. Effect of quinolones on central nervous system. -Ibid. 513-518.
42. Hussey G. Kibel M. Parcker N. Ciprofloxacin treatment of multiply drug resistant extrapulmonary tuberculosis in a child. -Pediatr. Infect. Dis. 1992; 11, 408-409.
43. Isaacs D. Slack M.P.E. Wilkinson А. В. Westwood A.W. Successful treatment of pseudomonas ventriculitus with ciprofloxacin. -J.Antimicrob.Chemother. 1986, 17, 535-518.
44. Kuhn R.>. Palmejiar A. Kanga J.F. Tolirability of ciprofloxacin in pediatrie patients with cystic fibrosis. - FAC Advasbces Antmicrob.Antineopl. Chemother. 1992, 11-2, 269-276.
45. Lang R. Gobsen S. Raas-Rothscbild A. et al. Treatment of pediatrie chronic suppurative otitis media by oral ciprofloxacin; a clinical and non-toxic therapeutic modality. - 5th Intern.Symp.New Quinolones, Singapore, 1994, Abstracts, N99.
46. Maggolio E. Caprioli S. Suter E. Risk/benefit analysis of quinolone use in children: the effect on diarthroidal joints. -J.Antimicrob.Chemother. 1990, 26, 469-471.
47. Quinet В. Begue P. Interet potentiel des fluoroquinolones dans les infections osteoarticulares. - Les quinolones en pediatrie,Eds. Auyard Y. Gendrel D. Paris, Flammarion, 1994, 84-87.
48. The Quinolone, Ed. Andriole V.T. Academic Press,1988, pp.
49. Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed. Eds. Hooper D.C. Wolfson J.S. Washington, 1993, pp.
50. Rohrlich P. Vilmer F. Quinolones chez 1'enfant neutropenique et chez 1'enfant immunodeprime. - Les quinolone en pediatrie, Eds. Auyard Y. Gendrel D. Paris, Flammarion, 1994, 71-75.
51. Rubio Т.Т. Clinical and laboratory experience with ciprofloxacin in children two to sixteen years of age. - FAC Advances Antimicrob. Antineopl. Chemother. 1992; 11-2, 151-156.
52. Schaad U.B. Toxicity of quinolones in pediatrie patients. - FAC Advances Antimicrob.Antineopl.Chemother.,1992; 11-2, 259-268.
53. Schluter G. Toxicology of ciprofloxacin. - 1st Intern.Workshop, Leverkusen, Proceed. Excerpta Medica, 1986; 61-67.
54. Schluter G. Newer toxocological findings on ciprofloxacin. -Symp. Ciprofloxacin, Napels, Florida, 1989, 29-29.
55. Stahlmann R. Forster C. Sickle D.V. Quinolone in children. Age concerns over arthropathy justfied? - Drug Safety, 1993; 6 (3), 397-403.
56. Stahlmann R. Lode H. Safety overview: toxicity, adverse effects and drug interactions. - The Quinolones, Eds. Andriole V.T. Academic Press, 1988, 201-233.
57. Stahlmann В. Merker H.f. Hinz N. et al. Ofloxaan in juvenile non-human primates and rats. Arthropatia and drug concentration. - Arch.ToxicoL, 1990; 64,193-204.
58. Tatsumi H. Senda H. Yatera S. et al. Toxicological studies in pipemidic acid. Effect on diarthriodal joints of experimental animals. - J.Toxicol.Sci. 1978; 3,357-367.
59. Vanzerell-Kervoroedan F. Pariete-Khayt A. Pons G. et al. Pharmocovigilance et quinolone en pediatrie. - Les quinolones en pediatrie, Eds. Auyard Y. Gendrel D. Paris, Flammarion, 1994, 71-75.
60. Wiedeman В. Kratz В. Ciprofloxacin i.v. Definding its role in serious infections. Garrared C. ed. Berlin-Heidelberg, Spring-Verlag, 1994,13-19.

Возврат на главную страницу.