Тадалафил (Tadalafil) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противо

Боль в спине или миалгия отмечались с частотой, представленной в таблице. В клинических испытаниях тадалафила боль в спине или миалгия, как правило, проявлялись через 12-24 ч после приема и обычно проходили в течение 48 ч. Боль в спине/миалгия, связанные с приемом тадалафила, характеризовались как диффузные двухсторонние боли внизу поясницы, ягодичные, бедренные или как тораколюмбарный мышечный дискомфорт и обострение в лежачем положении. Обычно боль была незначительной или средней степени выраженности и проходила без медикаментозного лечения, выраженная боль в спине отмечалась редко (<5% всех сообщений). При необходимости лечения обычно эффективными оказывались парацетамол или НПВС, однако в небольшом числе случаев был использован кодеин. В целом, примерно 0,5% всех пациентов, принимавших тадалафил, прекратили лечение из-за боли в спине/миалгии. Диагностическое исследование, включая оценку воспаления, мышечной травмы или поражения почек, не выявило значимых медицинских данных, лежащих в основе патологии.

На протяжении всех исследований с любыми дозами тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были нечастыми (<0,1% пациентов).

Дополнительно были отмечены эффекты, регистрировавшиеся менее часто (<2%), чем в контролируемых клинических испытаниях. Связь этих эффектов с приемом тадалафила не установлена.

Организм в целом: астения, отек лица, утомляемость, боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, боль в груди, гипотензия, гипертензия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, синкопальные состояния, тахикардия.

Со стороны органов ЖКТ: изменение функциональных печеночных проб, диарея, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, жидкий стул, тошнота, боль вверху живота, рвота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее.

Со стороны нервной системы: головокружение, гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение, фарингит.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, потливость.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, изменение цветового зрения, конъюнктивит (включая гиперемию конъюнктивы), боль в глазах, повышение слезоотделения, отек век.

Со стороны мочеполовой системы: повышенная эрекция, спонтанная эрекция.

Взаимодействие: Ингибиторы цитохрома P450

Тадалафил метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4. ЛС, которые ингибируют CYP3A4, могут повышать действие тадалафила (см. «Способ применения и дозы»).

Кетоконазол (400 мг ежедневно) — селективный и мощный ингибитор CYP3A4 — увеличивал AUC тадалафила (20 мг однократно) на 312% и C_max на 22% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе. Кетоконазол (200 мг ежедневно) увеличивал AUC тадалафила (10 мг однократно) на 107% и C_max на 15% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе.

Ингибитор ВИЧ-протеазы — ритонавир (200 мг дважды в день), являющийся ингибитором CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивал AUC тадалафила (20 мг однократно) на 124% без влияния на C_max. Хотя специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы могут повышать активность тадалафила (см. «Способ применения и дозы»).

Основываясь на этих результатах, у пациентов, принимающих одновременно с тадалафилом сильные ингибиторы CYP3A4, не следует превышать дозу тадалафила 10 мг и принимать тадалафил чаще, чем 1 раз в течение 72 ч.

Другие ингибиторы цитохрома P450. Хотя специфические взаимодействия не изучались, предполагается, что ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, итраконазол, грейпфрутовый сок могут повышать экспозицию тадалафила.

Индукторы цитохрома P450

ЛС, индуцирующие CYP3A4, могут снижать действие тадалафила.

Рифампицин (600 мг ежедневно), являющийся индуктором CYP3A4, снижал AUC тадалафила (10 мг однократно) на 88% и C_max на 46% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе. Хотя специфические взаимодействия не изучались, предполагается, что другие индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал могут снижать экспозицию тадалафила. Корректировки дозы не требуется.

Н_2-антигистаминные средства. Увеличение pH в желудке при приеме низатидина не оказывало значимого влияния на фармакокинетику тадалафила.

Антациды. Одновременное применение антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижает скорость всасывания без изменения AUC тадалафила.

ЛС, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Не ожидается, что тадалафил вызовет клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса ЛС, метаболизирующихся с участием различных изоформ цитохрома P450. Исследования показали, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы цитохрома Р450: CYP1A2, CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2E1.

Субстрат CYP1A2. Тадалафил не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику теофиллина. При приеме тадалафила пациентами, получавшими теофиллин, наблюдался небольшой прирост (3 уд./мин) увеличения ЧСС, обусловленного теофиллином.

Субстраты CYP3A4. Тадалафил не оказывал клинически значимого влияния на AUC мидазолама и ловастатина.

Субстраты CYP2С9. Тадалафил клинически значимо не влиял на AUC S-варфарина/R-варфарина, не влиял на действие варфарина в отношении ПВ.

Алкоголь и ингибиторы ФДЭ5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами, при их комбинировании гипотензивный эффект каждого отдельного соединения может увеличиваться. Значительное потребление алкоголя в комбинации с тадалафилом может увеличить вероятность ортостатических признаков и симптомов, включая повышение ЧСС, снижение АД, головокружение и головную боль.

Ингибиторы ФДЭ5, включая тадалафил, являются слабыми системными вазодилататорами.

Доксазозин. При приеме здоровыми добровольцами 20 мг тадалафила вместе с альфа_1-адреноблокатором доксазозином (8 мг ежедневно) выявлено значимое увеличение гипотензивного эффекта доксазозина.

Тамсулозин. В клинико-фармакологическом исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме 20 мг тадалафила и ежедневном приеме 0,4 мг тамсулозина — селективного альфа_1А-адреноблокатора — не обнаружено значимого снижения АД. Основываясь на данных о значимом повышении гипотензивного эффекта доксазозина (альфа_1-адреноблокатор) и отсутствии значимого эффекта при ежедневном приеме 0,4 мг тамсулозина (альфа_1А-адреноблокатор), применение тадалафила у пациентов, получающих какой-либо альфа-адреноблокатор (за исключением 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки), противопоказано (см. «Противопоказания»).

Другие антигипертензивные средства

Амлодипин. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия амлодипина (5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Тадалафил не оказывал влияния на уровень амлодипина в крови, влияния амлодипина на плазменный уровень тадалафила также не отмечалось. Среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими амлодипин, составило 3/2 мм рт. ст. в сравнении с плацебо. В сходном исследовании с использованием тадалафила в дозе 20 мг клинически значимого эффекта также не наблюдалось.

Метопролол. Исследование с целью оценки взаимодействия метопролола замедленного высвобождения (от 25 до 200 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими метопролол, составило 5/3 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Бендрофлуазид. Было проведено исследование с целью оценки взаимодействия бендрофлуазида (2,5 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила. Среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими бендрофлуазид, составило 6/4 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Эналаприл. Исследование взаимодействия эналаприла (от 10 до 20 мг ежедневно) и 10 мг тадалафила показало, что среднее снижение сАД/дАД в положении «лежа» после приема 10 мг тадалафила пациентами, принимающими эналаприл, составило 4/1 мм рт. ст. в сравнении с плацебо.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (и другие антигипертензивные ЛС). Было проведено исследование для оценки взаимодействия блокаторов рецепторов ангиотензина II и 20 мг тадалафила. В этом исследовании пациенты принимали какой-либо препарат из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II в виде монокомпонентного или комбинированного ЛС, либо в режиме комплексной антигипертензивной терапии. Амбулаторное измерение АД выявило разницу в сАД/дАД, составлявшую 8/4 мм рт. ст. между тадалафилом и плацебо.

Ацетилсалициловая кислота. Тадалафил не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемое ацетилсалициловой кислотой.

Передозировка: Симптомы: при назначении здоровым добровольцам однократных доз до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией многократных доз до 1000 мг нежелательные эффекты были такими же, как и приеме более низких доз.

Лечение: стандартная поддерживающая терапия. Гемодиализ вносит незначительный вклад в элиминацию тадалафила.

Способ применения и дозы: Внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза — 20 мг. Пациенты могут осуществлять попытку полового акта в течение 36 ч после приема для установления оптимального времени ответа на прием препарата. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.

У мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) корректировки дозы не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с незначительным нарушением функции почек изменения режима дозирования не требуется.

При умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 31-50 мл/мин) начальная рекомендуемая доза — не более 5 мг в день, максимальная доза — не более 10 мг каждые 48 ч. При тяжелой почечной недостаточности у пациентов на гемодиализе максимальная рекомендуемая доза — не более 5 мг в день (см. «Фармакология», Снижение функции почек).

Нарушение функции печени. При печеночной недостаточности слабой и средней степени выраженности максимальная доза — 10 мг 1 раз в сутки. При тяжелой печеночной недостаточности использование препарата не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные контролируемых клинических исследований по безопасности применения (см. «Фармакология», Снижение функции печени).

Сопутствующая терапия: у пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол, ритонавир и др.) максимальная рекомендуемая доза — 10 мг не чаще, чем 1 раз в 72 ч (см. «Фармакология», Фармакокинетика).

Сопутствующее лечение нитратами или какими-либо альфа-адреноблокаторами (кроме 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки) противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Меры предосторожности: Перед началом приема для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать анамнез и провести оценку состояния больного.

Следует иметь в виду, что сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием тадалафила, не следует проводить у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Необходимо учитывать, что при обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) пациенты могут реагировать на действие вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Некоторые группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические испытания эффективности и безопасности тадалафила и поэтому его использование у этих пациентов не рекомендуется до получения дальнейшей информации (см. «Ограничения к применению»).

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена. В случае, если эрекция длится более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Перед назначением тадалафила необходимо обратить внимание на следующее:

Почечная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»). На фоне тадалафила у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 31-50 мл/мин) чаще отмечалась боль в спине по сравнению с пациентами с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 51-80 мл/мин) или со здоровыми добровольцами.

В клинико-фармакологических исследованиях (N=28) при дозе тадалафила 10 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 31-50 мл/мин) чаще отмечалась боль в спине по сравнению с пациентами с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 51-80 мл/мин) или со здоровыми добровольцами. При дозе 5 мг частота и выраженность боли в спине не отличались значимо от таковых в общей популяции. У пациентов на гемодиализе, получающих 10 или 20 мг тадалафила, о случаях боли в спине не сообщалось.

Нарушение функции печени и сопутствующая терапия сильными ингибиторами CYP3A4 цитохрома Р450 (см. «Способ применения и дозы»).

Как и другие ингибиторы ФДЭ5, тадалафил обладает свойствами слабого системного вазодилататора, что может приводить к кратковременному снижению АД (см. «Фармакология», Влияние на АД).

Безопасность и эффективность тадалафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, не изучалась, одновременный прием не рекомендуется.

Тадалафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептическая язвой. Хотя тадалафил не увеличивает время кровотечения у здоровых добровольцев, при его использовании у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой необходимо оценить соотношение риск/польза.

Применение у пациентов пожилого возраста. В клинических исследованиях тадалафила примерно 25% мужчин были в возрасте старше 65 лет. В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности между пожилыми и молодыми пациентами. Однако у некоторых пожилых мужчин отмечалась большая чувствительность к ЛС (см. «Фармакология», Пожилой возраст).

Другие медицинские препараты и лекарственные средства, применяемые совместно и/или вместо "Тадалафил (Tadalafil)" в лечении и/или профилактике следующих заболеваний.

Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II - Статьи о медицине - Медицинский портал - клиники, медикаменты, врачи, отзывы

Чл.-корр. РАМН, профессор В.И. Маколкин
ММА имени И.М. Сеченова

Изучение в последнее десятилетие различных систем нейрогормональной регуляции сердечно–сосудистой системы позволило создать достаточно эффективные лекарственные препараты. Из всего массива выполненных исследований особенно следует выделить работы, дающие представление о функционировании ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Выявление роли ангиотензина II (AT II) и средств, снижающих его активность, открыло новые горизонты в лечении артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Как известно, ангиотензин II является конечным продуктом каскада реакций РААС и обладает весьма многообразными эффектами [1]. Избыточное действие АТ II на рецепторы первого типа (АТ1) вызывает негативные сдвиги во многих органах и системах, обусловливая развитие необратимых изменений в органах–мишенях. Условно можно выделить несколько видов эффектов АТ II: гемодинамические, пролиферативные и прочие. Повидимому, удельный вес перечисленных эффектов различен, тем не менее все они должны учитываться при анализе действия АТ II.

Гемодинамические эффекты заключаются в системной вазоконстрикции и росте АД, что зависит также и от стимулирующего действия АТ II на другие прессорные системы. Повышается сопротивление кровотоку преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Кроме того, повышается проницаемость клубочковых капилляров (увеличение размеров клубочкового фильтра). Увеличивается сократимость миокарда.

Пролиферативные эффекты выражаются в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.

АТ II обусловливает высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. АТ II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что АТ II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента – эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид–аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота. Таким образом, спектр действия АТ II весьма многообразен, в связи с чем возможности снижения его действия в организме (естественно, при повышенном образовании этой субстанции) имеют исключительно большое значение.

Известны два типа воздействия на АТ II – снижение образования этой субстанции с помощью ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокада рецепторов к АТ II.

Снижение образования АТ II с помощью ингибиторов АПФ (иАПФ) нашло широкое применение в практике, однако эта возможность не затрагивает неАПФ–зависимые пути образования АТ II и является неполной. Кроме того, неселективно ослабляется действие АТ II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие АТ II на рецепторы АТ2 (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства АТ II (антипролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов–мишеней. Как известно, выделяется несколько типов рецепторов к АТ II, значение которых ясно не до конца. Так, через рецепторы четвертого типа (АТ4) осуществляется влияние некоторых продуктов распада АТ II (ангиотензина 3–8) на процессы тромбообразования.

Известно, что при длительном применении иАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных препаратов) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–зависимый путь образования АТ II.

Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ1, что также стимулирует АТ2–рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин–кининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ). Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1–рецепторы.

Кроме того, этот класс препаратов обладает высокой безопасностью, количество побочных эффектов вполне сравнимо с плацебо.

В настоящее время насчитывается по меньшей мере восемь препаратов данной группы: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан,тазосартан, олмесартан. В России наибольшее распространение получили первые шесть препаратов, в особенности валсартан (Диован) и лозартан. Валсартан более селективен, нежели лозартан (так если у лозартана сродство к рецепторам АТ1 в 3000 раз выше, чем к АТ2 рецепторам, то у валсартана показатель АТ1–селективности составляет 20000:1). Пик концентрации препарата в крови наступает через 2–4 ч после приема внутрь. Валсартан не вмешивается в метаболизм других антигипертензивных препаратов.

Данные многоцентровых исследований, а также отдельные небольшие исследования показали высокую эффективность препаратов этой группы при артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), почечной патологии и некоторых других заболеваниях.

Эта группа препаратов вошла в международные и отечественные рекомендации по лечению АГ. Эксперты ВОЗ и Международного общества по изучению гипертонии относят БРА II к антигипертензивным препаратам первого ряда, которые пригодны для длительного лечения.

F.H. Messerly [2] объясняет антигипертензивный эффект БРА II по меньшей мере семью механизмами:

· ингибированием прямого вазоконстрикторного действия АТ II;

· снижением активности симпатической нервной системы;

· снижением канальцевой реабсорбции натрия;

· снижением выработки альдостерона;

· снижением активности РАС в мозгу;

· антипролиферативным действием (обратное развитие ремоделированных сосудов).

Касаясь особенностей антигипертензивного действия, следует отметить, что валсартан оказывает антигипертензивный эффект независимо от пола и возраста . однако он был более эффективен у лиц белой расы и у больных с высокой активностью ренина плазмы крови; кроме того, величина эффекта зависела от дозы назначаемого препарата (снижение АДсист и АДдиаст было большим при назначении 320 мг/cут, нежели при дозе 80 мг/сут). В некоторых мета–анализах [3] убедительно показана высокая антигипертензивная активность БРА II, вполне сравнимая с другими антигипертензивными препаратами, при этом все эти препараты (кроме лозартана) снижали АД равномерно в течение суток, что позволяло назначать их лишь 1 раз/сут [4]. Существенно, что отмена препарата не вызывала развития рикошетной гипертензии; гипотония первой дозы также отсутствовала. Антигипертензивный эффект становится очевидным в пределах 2 недель приема препарата, максимум действия наступает от 3 до 6 недель лечения. Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста [5]. Весьма существенно, что у этих пациентов антигипертензивный эффект БРА II не снижается при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

Важным свойством различных антигипертензивных препаратов является возможность влиять на обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Это в полной мере относится к препаратам рассматриваемой группы. Так, в исследовании LIFE убедительно продемонстрирована большая степень уменьшения гипертрофии левого желудочка при использовании БРА II (лозартана), нежели при назначении атенолола (при этом уровни снижения АД были вполне сравнимы).

В настоящее время проводится несколько крупных международных исследований валсартана при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы (часть из них уже завершена). Так, в проводимом исследовании VALUE [6] у больных АГ и высоким риском сравнивается влияние валсартана и амлодипина на снижение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. В исследование включено 15314 больных в возрасте 50 лет и старше с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений (АД Ј 210/Ј 115 мм, если пациент принимает антигипертензивные препараты и АД Ј 210/95–115 мм или 160–210/Ј 115 мм рт.ст. для пациентов, не получавших антигипертензивную терапию). Лечение начинали с одной (начальной) дозы исследуемого препарата (валсартан 80 мг или амлодипин 5 мг). В дальнейшем проводили ступенчатое (с интервалом в 1 месяц) титрование терапии, ориентируясь на необходимость достичь целевого значения АД (менее 140/90 мм рт.ст.), сначала удваивая дозу исследуемого препарата, затем присоединяя ГХТЗ в дозах 12,5 и 25 мг. (Исключаются иАПФ, антагонисты кальция и иные диуретики, нежели гидрохлортиазид). Количество первичных конечных точек, которое определяет статистическую мощность исследования и было в нем зарегистрировано, составило 1450. Исследование продолжалось 5 лет, и в ближайшие месяцы ожидается публикация его результатов.

БРА II вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). В экспериментальных работах [8,9,10] показано благоприятное действие валсартана на гемодинамические параметры животных, у которых вызывалась острая или хроническая сердечная недостаточность. Недавно были завершены масштабные международные исследования, посвященные влиянию валсартана на общую смертность и развитие осложнений у больных ХСН (Val–HeFT) и больных острым инфарктом миокарда (VALIANT) .

В исследовании Val–HeFT целью было выяснение влияния валсартана на смертность и качество жизни у больных ХСН. Под наблюдением находилось 5010 больных с ХСН (развившейся на фоне ИБС – 57%, идиопатической кардиомиопатии – 31%, АГ – 6%, прочие – 2%) старше 18 лет с фракцией выброса <40%, а также дилатацией левого желудочка. Все больные перед включением и в ходе исследования получали стандартную терапию, включавшую дигоксин (67%), диуретики (85%), b-адреноблокаторы (35%), иАПФ (93%). Первичными конечными точками были: все случаи смерти и комбинированная конечная точка, включавшая все случаи смерти и заболеваемость (остановка сердца с реанимацией, госпитализация вследствие ухудшения течения ХСН, потребность во в/в введении положительных инотропных препаратов или вазодилататоров как минимум в течение 4–х часов). После рандомизации одна группа получала валсартан в начальной дозе 40 мг дважды в день (с постепенным увеличением до 160 мг дважды в день), другая группа больных – плацебо. Период наблюдения составил от 27 до 30 месяцев. Результаты исследования таковы: общая смертность (одна из первичных точек) была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также отмечено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН (одышка, отеки, застойные хрипы в легких), повысилась толерантность к физической нагрузке, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона).

Преимущества валсартана особенно видны у больных, по тем или иным причинам не получавших иАПФ (снижение риска общей смертности составило 33,1%, снижение риска смертности и заболеваемости – 56,4%). Интересно отметить, что если больные получали b-адреноблокаторы, то различия в частоте госпитализаций не было, тогда как в группе больных, не получавших b-адреноблокаторы, частота госпитализаций снизилась на 26,3%.

Переносимость валсартана была хорошей. Частота случаев отмены исследуемой терапии в связи с нежелательными явлениями составила 9,9% в группе валсартана и – 7,2% в группе плацебо.

В исследовании VALIANT изучали эффект валсартана у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ), осложненным сердечной недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка. Всего в исследование было включено 14703 больных. Средний возраст 64,8 года. Исходными характеристиками были следующие: сниженная фракция выброса (35,3%), тромболизис (35,2%) и чрескожная балонная дилатация коронарных артерий (14,8%); АГ – 55,2%, сахарный диабет – 23,1%. Базовая терапия включала ацетилсалициловую кислоту (91,3%), иАПФ (39,6%), которые затем исключались при проведении рандомизации, b-адреноблокаторы (70,4%), диуретики (50,3%), статины (34,1%). Больные были рандомизированы в три группы: 4909 больных получали каптоприл в дозе 50 мг три раза в день, 4909 больных получали валсартан 160 мг два раза в день, 4885 больных получали каптоприл 150 мг и 160 мг валсартана. Первичная точка – все случаи смерти, вторичная точка – сердечно–сосудистая смерть. инфаркт миокарда, сердечная недостаточность. После наблюдения 36 мес. не было отмечено статистически значимых различий смертности во всех трех сравниваемых группах, точно так же не было различий в сердечно–сосудистой смертности, повторном инфаркте миокарда или появлении сердечной недостаточности. Побочные эффекты встречались существенно реже при приеме валсартана, нежели каптоприла, однако при комбинации этих препаратов частота побочных эффектов была выше. Исследование VALIANT убедительно доказало, что валсартан так же эффективен, как ингибитор АПФ каптоприл, в сохранении жизни больных острым инфарктом миокарда с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений.

Еще один аспект благоприятного действия БРА II – влияние на поражение почек у больных сахарным диабетом. Так, еще в 1997 г. в мета–анализе [11], включающем 1594 больных (10 исследований) было показано, что БРА II более эффективно, нежели другие антигипертензивные средства, снижают вероятность развития терминальной почечной недостаточности при недиабетических поражениях почек. Показано, что назначение препаратов этой группы снижает протеинурию на 29–46% у больных гипертонической болезнью с клиническими признаками поражения почек [12]. В большом исследовании RENAAL было показано, что назначение лозартана больным сахарным диабетом 2 типа с нефропатией достоверно снижает риск развития терминальной почечной недостаточности в среднем на 28%. В проводимом рандомизированном исследовании ABCD–2V оценивается влияние валсартана на течение и исходы диабетической нефропатии у 772 больных сахарным диабетом 2 типа. В частности, сравнивается влияние умеренного и интенсивного контроля за величиной АД на такие исходы, как удвоение исходных уровней креатинина, развитие терминальной почечной недостаточности или смерть больного. Интенсивный контроль предполагает уровень АДдиаст равный 75 мм рт.ст. умеренный – 80–89 мм рт.ст.

В недавно закончившемся исследовании MARVAL [13] изучалось влияние валсартана на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2 типа. В течение 24 недель 169 пациентов получали валсартан в дозе 80 мг/сут, 163 больных получали амлодипин в дозе 5 мг/сут. АГ у больных, получавших валсартан, отмечена в 63,3%, в группе амлодипина – 66,8%. Целевым АД было 135/85 мм рт.ст.; если оно не достигалось указанным лекарственным режимом, то добавляли диуретик (бендрофлуазид) или a–блокатор (доксазозин).

Альбуминурия в группе больных, получавших валсартан, после 24 недель лечения, снизилась на 44%, тогда как в группе, получавшей амлодипин, этот показатель составил 8% (p<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p=0,001). Следует отметить, что степень снижения АД в обеих группах была одинаковой.

Хотя с момента создания данного класса препаратов прошел сравнительно небольшой срок, тем не меннее, очевидно, что клиницисты получили в свои руки весьма действенные средства лечения АГ и ХСН. Дальнейшие исследования более точно определят «нишу» препаратов этого класса среди «океана» кардиологических средств.

1. Сидоренко Б.А. Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1 –ангиотензиновых рецепторов. Москва, 2001, с.200.

2. 2. Messerly F.H. The ABCs of Antihypertensive Therapy. Second Edition. Lippincott Williams. 2000. p.325.

3. Conlin P.– цит. По Сидоренко Б.А. Преображенский Д.В. 2001.

4. Neutel J.,Weber M.,Pool J. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours.Clin.Ther. 1997; 19: 447–458.

5. Bremner AD, Baur M, Oddou–Stock P, et al. Valsartan: Long–term efficacy andtolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension. Clin.Exp.Hypertens. 1997.

6. Mann J, Julius S. The Valsartan Antihypertensive Long–term Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension. Blood Press 1998; 7:176–183.

7. Corea I, Cardoni O, Fogari R et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: a comparative study of the efficacy and safety against amlodipine. Clin.Pharmacol. Ther. 1996; 60:341–346.

8, 9,10. цит. по Messerli F.H. 2000.

11. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of ACE inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta–analysis of randomized trials. Ann.Intern.Med. 1997; 127: 337–345.

12. Gansevoort RT, de Zeeuw, Shahinfar S. et al. Effect of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. J Hypertens Suppl 1994;12:S37–S42.

13. Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002; 6:672–678.

Ототоксичные препараты и их влияние на слух

Спрашивает: Юлия Клец

Уважаемая Марина Владимировна, мы уже обращались к вам за консультацией (очно и заочно), она нам очень помогла. У моей дочери Саши сенсоневральная тугоухость 2-3 ст. сейчас она серьезно заболела и врачи не знали какие антибиотики ей лучше прописать и вообще какими лекарствами лечить (дело в том, что ряд прописанных лекарств, после того как я их проверила оказались ототоксичными). Подскажите, существует ли полный список ототоксичных препаратов и где его можно взять? И еще нам с 6 мес. периодически прописывали Зиртек и сейчас мы его пили, так как на фоне приема Амоксицилина появилась сыпь? А в инструкциях в Интернете я прочла, что Зиртек ототоксичный препарат, не мог ли он нам снизить слух и что сейчас делать, мы уже неделю его пьем. Может сейчас можно что-то предпринять, пока он не повлиял на слух?

Здравствуйте!
В настоящее время я не знаяю полного официального перечня ототоксичных препаратов.
Для решения Ваших сомнений необходима аудиометрия с уточнением вида и степени настоящего снижения слуха. Все профилактичекие и лечебные мероприятия, особенно у ребенка, должны быть проведены только с согласованием сурдолога и педиатра.

Список прилагаю:
Список ототоксичных препаратов.
антибиотики:
аминоглюкозидной группы: amikacin (Amakin), gentamycin (Garamycin), kanamycin (Kantrex), neomycin (самый ядовитый из всех), netilmicin (Netromycin), некоторые, плохоочищенные препарты стрептомицина, tobramycin (Nebcin).
эритромициновой группы: эритромицин (EES, E-mycin), Ilosone, Eryc, Pediazole, Biaxin, Zithromax, minocycline (Minocin)
из других групп: capreomycin (Capestat), антигрибковые polymixin B и amphotericin B, vancomycin (Vancocin) - сам по-себе малоядовит, но в смеси с аминоглюкозидными антибиотиками усиливает их ототоксическое действие во много раз.
производные хинина (Quinin): Quinidex, Atabrin, Plaquenil, mefloquine (Lariam), Chloroquine
другие лекарства: Cisplatin (самое лучшее на сегодняшний день антираковое лекарство, одно из самых ототоксических, в комбинации с гентамицином приводит к полной глухоте), Винкристин, DCM, PTU, Desferroxamine, hexadimethrine (Polybrene), bleomycine (Blenoxane), bromocriptine (Parlodel), carboplatinum (Carboplatin), cisplatin (Platinol), methotrexate (Rheumatrex), nitrogen mustard (Mustargen), vinblastin (Velban), vincristine (Oncovin), misoprostol (Cytotec).
диуретики: bendroflumethazide (Corzide), bumetadine (Bumex), chlor-thalidone (Tenoretic), ethacrynic acid (Edecrin), furosemide (Lasix).
Опасны ртуть, свинец, толуол, дигидроксилол.

Слабо ототоксические и опасны, в основном при передозировеке:

НЕ ототоксические антибиотики (или неизвестны случаи): Этиомицин, метринидизол, астереонам, флоксин, антибиотики группы пенициллинов, антибиотики группы цефалоспоринов, антибиотики группы Macrolides (азитромицин, блеомицин, актиномицин), Ванкомицин (в отдельности), некоторые сульфаниламиды.

Вызывают поражение вестибулярного аппарата, могут отчасти влиять на слух:
антибиотики: chloramphenicol (Chloromycetin), minocycline (Minocin), polymyxine B, sulfonamides (Septra, Bactrim), vancomycin (Vancocin - см. выше)
диуретики: acetazolamide (diamox), bendrofluazide, diapamide, ethacrynic acid (Edecrin), hydrochlorthiazide (Hydrodiuvil), methylchlorthizide (Enduron).
сердечные лекарства: celiprolol, flecainide (Tambocar), lidocaine, metoprolol (Lopressor), procainamide (Pronestyl), propranolol (Inderal), quinidine (Quinaglute, Quinidex).
психитропные (транвилизаторы и антидепрессанты): amitryptiline (Elavil), бензодиазепиновой группы: alprazolam (Xanax), lorazepate (Tranxene), chlordiazepoxide (Librium), diazepam (Valium), flurazepam (Dalmane), lorazepam (Ativan), midazolam (Versed), oxazepam (Serax), prozepam (Centrax), quazepam (Doral), temazepam (Restoril). Другие: triazolam (Halcion), bupropion (Welbutrin), carbamzepine (Tegretol), diclofensine, doexpin (Sinequin), desiprimine (Norpramin), fluoxetin (Prozac), imipramine (Tofranil), melitracen, molindon (Moban), paroxetin, phenelzin (Nardil), protriptilin (Vivactil), trazodon (Desyrel), zimeldin.
Туда же относятся такие лекарства, как преднизолон и новокаин.

Необратимые изменения слуха вплоть до глухоты дают:
1. аминогликозиды, по убыванию эффекта: неомицин и канамицин(еще лет 10 назад рекомендованы для использования только в ветеринарии), амикацин, гентамицин и тобрамицин, редко дает ототоксичный эффект нетилмицин. Были случаи полной необратимой глухоты у новорожденных детей после одной инъекции гентамицина. Ототоксические эффекты могут развиваются у 10-25% больных.
2. Полимиксины(В, Е, М) нарушают нервно-мышечную передачу, вызывая глухоту.
3.В сочетании с аминогликозидными антибиотиками высокий эффект у фуросемида и этакриновой кислоты.
4. Флоримицин(противотуберкулезный препарат) при длительном применении.
5. Сочетание эритромицина, олеандомицина и терфенадина(противоаллергический препарат), аминогликозидов.
6. Гликопептиды(ванкоцин, тейкомицин) нарушают восприятие только высоких частот, чаще у взрослых и старших детей, реже у детей младшего возраста.
7. Ристомицин может давать необратимое поражение слухового нерва.

Временное снижение слуха:
1.Нестероидные противовоспалительные(аспирин, ибупрофен, индометацин) Тормозят синтез простагландинов, тем самым нарушая кровоток в сосудах внутреннего уха.
2. Алкалоиды хинного дерева: хинин и хинидин, также могут вызывать нарушение кровоснабжения внутреннего уха.
3.Контрацептивы(овидон, нон-овлон и др.), предположительно могут провоцировать тромбообразование в микрососудах внутреннего уха.
4. Фурадонин чаще других нитрофуранов(фуразолидон, фурагин, эрсефурил) дает нейротоксический эффект, кот. может проявляться и снижением слуха.

Снижение слуха при МЕСТНОМ применении, особенно при наличии перфорации барабанной перепонки.
Местные анестетики(новокаин)
Антисептики(бензалкония хлорид, хлоргексидин, фурациллин)
Полимиксин В
Левомицетин
Эритромицин
Тетрациклины.

Также описано ототокисческое действие пшеничного крахмала и некоторых растворителей.

Миноциклин(тетрациклины) обладает вестибулярной ототоксичностью.

Все-таки, не нужно бояться "-мицинов". -) Это слово образованно от греческого (или латыни? - уже не помню точно!) слова "микес" - "гриб" (поэтому и наука о грибах и грибках называется "микология"). Со времен пеннициллина, первые антибиотики получали исключительно из простейших грибков: плесени, дрожжей итп. Для образования названий лекарств имеются некоторые общепринятые правила (не строго обязательные, но обычно им стараются следовать), например, если вещество - естественного происхождения, то оно будет начинается с латинского названия организма из которого его получают + окончание, указывающее на класс лекарств. Например, стрептомицин происходит от Streptomyces (название рода грибков) + антибиотик ("-ин"). Большинство родов грибков имеют в своем названии это слово - "микес". Поэтому абсолютно разные антибиотики, принадлежащие к разным классам, с разной степени токсичности, с совершенно разным механизмами действия могут носить похожие названия с "-мицин" (что означает всего лишь - "антибиотик из грибов"). Сейчас новые антибиотики обычно уже не выделяют из живых организмов, а синтезируют искусственно, поэтому они уже не имеют такой приставки, хотя могут относиться к тому же самому классу антибиотиков и обладать таким же действием, ядовитостью, спектром действия и т.п.

Источник "Медикаментозные осложнения и пути их устранения" И.Б. Михайлов,2004г.

Все необходимые исследования и консультации Вы можете провести в ГУТА-Клиник.
Предварительная запись в клинику по тел. 250-45-77, 250-44-57, 251- 86- 22, 251-92-20, 250-26-40, 251-80-02, 250-58-03.
С уважением, сурдолог, к.м.н. Паукова Марина Владимировна