Рейтинг: 4.7/5.0 (1910 проголосовавших)Категория: Инструкции
Информация на этой странице предназначена исключительно для профессионалов здравоохранения. Не используйте ее для самодиагностики и самолечения. Обратитесь к врачу!
Антигипоксанты (АГ) — вещества, повышающие резистентность организма или отдельных органов к кислородной недостаточности.
Различают АГ специфического и неспецифического действия. К АГ специфического действия относят вещества, которые в условиях гипоксии способны сохранить или повысить активность энергосинтезирующих процессов, электронтранспортной дыхательной системы митохондрий, активировать ферменты биологического окисления, а также вещества, являющиеся субстратами компенсаторных метаболических путей, и препараты, улучшающие транспортную функцию крови по доставке кислорода тканям. Некоторые АГ способны вызывать несколько из перечисленных эффектов.
γ-Оксимасляная кислота (ГОМК) и ее натриевая соль — оксибутират натрия — легко проникают в ЦНС и вызывают не только угнетение ее (анальгезию, подавление судорог и наркоз), но и отчетливый АГ эффект. ГОМК в нейронах превращается в янтарный полуальдегид, образующий с ним систему, участвующую в транспорте Н + от НАДН к флавиновым ферментам в дыхательной цепи митохондрий, устраняя этим дефицит окисленной формы НАД, являющейся акцептором водорода на I этапе названной цепи от ее субстратов (пирувата, малата, глутамата, жирных кислот и пр.). В связи с улучшенной утилизацией пировиноградной и молочной кислот исчезает внутриклеточный ацидоз. ГОМК (подобно ГАМК) способна через янтарный полуальдегид превращаться в янтарную кислоту, увеличивая этим ее пул (известно, что в условиях гипоксии средней тяжести происходит переключение дыхательных процессов в митохондриях на II этап — утилизацию янтарной кислоты, минуя I этап, связанный с активностью НАД). Этим ГОМК поддерживает процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, образование АТФ, необходимого для сохранения функции нейронов в условиях гипоксии. ГОМК облегчает проникновение К + в клетки, способствуя ликвидации гипокалигистии и внутриклеточного ацидоза (входящий К + вытесняет из клетки Н + ), но одновременно может развиться гипокалиемия. Для ее профилактики или устранения одновременно с ГОМК назначают калия хлорид (в дозе, составляющей 1/10 от дозы ГОМК). Выходящий из клетки Н + может ликвидировать внеклеточный алкалоз.
ГОМК в качестве АГ применяют в экстренных случаях при генерализованной гипоксии разного происхождения, гипоксии мозга, например, при черепно-мозговой травме; при внутриутробной гипоксии плода у женщин с поздним токсикозом беременных; при оказании помощи новорожденным, находящимся в состоянии гипоксии.
Вводят препарат внутривенно медленно, иначе могут возникнуть судороги. Поскольку ГОМК способствует эффекту сосудосуживающих средств, его нельзя назначать вместе с ними или больным с гипертоническим кризом.
Фенибут и пантогам (производные ГАМК) по механизму действия похожи на ГОМК. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и проникают в мозг, поэтому их назначают внутрь. Используют эти препараты для поддерживающей терапии больных, перенесших острую гипоксию, для лечения больных с черепно-мозговой травмой, у пожилых больных при атеросклеротических нарушениях кровоснабжения мозга. Их тоже надо назначать вместе с препаратами калия (аспаркамом) или с пищей, содержащей повышенное количество калия (картофель, овощные или фруктовые соки, изюм, урюк и пр.).
Пирацетам (ноотропил, пирамем) — производное пирролидона — очень активный АГ. Он способствует утилизации глюкозы, активности гексозомонофосфатного шунта, являющегося поставщиком фруктозомонофосфата и фруктозодифосфата — метаболитов гликолиза, усваиваемых и в самом этом шунте, и в цикле Эмбдена-Мейергофа. В результате образуется АТФ и окисленный НАД, способный воспринимать Н + от окисляемых субстратов (пирувата, малата и пр.). Возрастает пул АТФ, необходимый для поддержания активности нейронов. Этому способствует улучшение мозгового кровотока, вызываемого пирацетамом, улучшение им реологических свойств крови (так как он является дезагрегантом), и эластичности мембран эритроцитов, что облегчает их проходимость по капиллярам.
В качестве АГ пирацетам применяют при внутриутробной и перинатальной гипоксии плода и новорожденного, улучшая последующее постнатальное развитие ребенка, снижая риск нарушений в развитии мозга и гибели ребенка. Применяют его для поддерживающей терапии больных, перенесших острую гипоксию разной этиологии.
ПРОИЗВОДНЫЕ ГУАНИЛТИОМОЧЕВИНЫ, МЕРКАПТО-БЕНЗИМИДАЗОЛА И ПР.
Гутимин — производное гуанилтиомочевины. Он способствует поступлению глюкозы в клетки различных органов и тканей, ее утилизации в них (повышая активность гексокиназы и малатдегидрогеназы), устраняя избыток Н + в цитозоле клеток. Он активирует процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях даже при гипоксии средней тяжести, увеличивая синтез АТФ. К тому же он тормозит гидролазы АТФ. Возросший пул этого макроэрга обеспечивает функционирование нейронов и клеток других тканей в условиях гипоксии. Кроме того, гутимин тормозит процессы липолиза, поддерживая нормальную структуру клеточных и субклеточных мембран. Наконец, гутимин способствует диссоциации оксигемоглобина, обеспечивая этим лучшую доставку кислорода тканям.
Применяют гутимин при разных формах гипоксии в том числе при внутриутробной гипоксии плода.
Амтизол — производное диаминотиодиазола — по фармакодинамике похож на гутимин. Его также применяют при различных формах гипоксии, включая внутриутробную гипоксию плода женщин с поздним токсикозом беременных.
Бемитил — производное меркаптобензимидазола — активный АГ и актопротектор. Он активирует синтез и активность ферментов глюконеогенеза, увеличивая этим образование (в печени и почках) глюкозы и потребление ее мозгом, миокардом, мышцами. В процессе глюконеогенеза происходит "очищение" организма от молочной кислоты и аммиака, утилизируемых в глюкозо-лактатном и глюкозо-аланиновом циклах. Бемитил снижает потребление кислорода тканями, теплопродукцию, расходование энергетических ресурсов на ЕД выполненной работы. Он стимулирует синтез РНК, белков, в том числе митохондриальных, процессы окислительного фосфорилирования и образования АТФ; повышает активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы).
Бемитил применяют преимущественно при хронической гипоксии. При острой гипоксии мозга он менее эффективен. Его с успехом применяют при психической астении различного генеза, при реабилитации больных, перенесших острый гепатит (скорее восстанавливается масса печени, уменьшается выраженность и длительность нарушений ее функции), лучевую болезнь; он способствует ликвидации патологических явлений при нервно-мышечных заболеваниях (прогрессирующая миодистрофия, вторичные миопатии и пр.), вестибулярных расстройствах, иммунопатологических процессах, так как активирует гуморальный и особенно клеточный иммунитет, например, у больных с рецидивирующим рожистым воспалением.
Прием бемитила у некоторых больных сопровождается неприятными ощущениями в области желудка, печени, тошнотой, особенно при приеме натощак; может возникнуть избыточное психоактивирующее действие: аффективная лабильность, раздражительность, уменьшение глубины и продолжительности ночного сна. Снижение дозы, временная отмена препарата или назначение короткими курсами (по 3-5 дней с перерывами на 2-3 сут) уменьшает выраженность нежелательных эффектов.
ПРЕПАРАТЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЮ И УТИЛИЗАЦИИ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ
В условиях гипоксии янтарная кислота образуется не только в цикле трикарбоновых кислот, но и ускоренным способом путем активации аспартат-аминотрансферазы (Ас-АТ) и в несколько меньшей степени аланин-аминотрансферазы (Ал-АТ). При их участии глутамат превращается в ГАМК, а она через янтарный полуальдегид в янтарную кислоту. Введение глутаминовой и аспарагиновой (в виде аспаркама) кислот способствует образованию янтарной кислоты. Следует предостеречь только от применения глутаминовой кислоты при генерализованной гипоксии или гипоксии мозга, особенно у детей раннего возраста. В этих условиях глутаминовая кислота интенсивно освобождается в головном мозге из глутаматергических нейронов и не может быть возвращена в них специальным транспортным механизмом в связи с недостаточностыо энергии. Высокое содержание глутамата в межнейрональных структурах вызывает гибель глутаматергических нейронов с последующими нарушениями структуры и функции мозга. У детей раннего возраста глутамат легко проникает в мозг и может усугубить названные патологические явления.
Кофактором трансаминаз является пиридоксальфосфат, поэтому его введение или введение пиридоксина (витамина В6) ускоряет образование янтарной кислоты. Повышают активность трансаминаз липоевая кислота и некоторые барбитураты (например, фенобарбитал). Кокарбоксилаза, входящая в состав кетоглутаратдегидрогеназы, и тиамин способствуют образованию янтарной кислоты в цикле трикарбоновых кислот. Утилизируется янтарная кислота при участии сукцинатдегидрогеназы, а она является флавиновым ферментом. Поэтому введение рибофлавина, рибофлавина мононуклеотида или флавината (натриевой соли рибофлавин-аденин-динуклеотида) способствует активности фермента и усвоению янтарной кислоты.
Хорошие результаты при лечении больных с гипоксией получены от применения следующих комбинаций: пиридоксина с тиамином, пиридоксина с рибофлавином, рибофлавина с липоевой кислотой, пиридоксальфосфата с рибофлавином. В острых ситуациях их вводят путем инъекций, а при хронической гипоксии — внутрь.
СУБСТРАТЫ ДЛЯ УТИЛИЗАЦИИ ПО АЛЬТЕРНАТИВНЫМ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ ПУТЯМ
Фруктозо-монофосфат и фруктозо-дифосфат. Это — метаболиты, образующиеся и утилизируемые в пентозофосфатном цикле (гексозомонофосфатном шунте) и в цикле Эмбдена-Мейергофа. Основное значение имеют при ишемии миокарда. Внутривенное их введение сопровождается уменьшением образования лактата, исчезновением внутриклеточного ацидоза, снижением потребления глюкозы миокардом (в связи с интенсивным потреблением названных метаболитов), кислорода митохондриями при окислении глутаминовой, α-кетоглутаровой и янтарной кислот; активацией окислительного фосфорилирования и образования АТФ. В результате улучшается коронарный кровоток, работа сердца в условиях ишемии и ацидоза, уменьшаются размеры инфаркта миокарда. Имеет значение и способность названных метаболитов снижать сродство гемоглобина к кислороду, т. е. лучше отдавать его тканям.
Адениловая кислота (МАП) тоже содержит фруктозо-дифосфат, и ее давно используют при лечении миокардиодистрофии, спазмах периферических сосудов. Назначают ее внутрь.
ВЕЩЕСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ДОСТАВКУ КИСЛОРОДА ТКАНЯМ
Помимо названных гутимина, пирацетама, фруктозо-фосфатов, этим свойством обладают пентоксифиллин (трентал), препараты магния и милдронат.
Пентоксифиллин снижает сродство гемоглобина к кислороду и повышает эластичность мембран эритроцитов, облегчая их прохождение по капиллярам. Последнему способствуют и препараты магния (магния сульфат, аспаркам).
Милдронат — синтетический аналог γ-бутиробетаина (предшественника карнитина) — увеличивает содержание в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата, взаимодействующего с цепями дезоксигемоглобина, стабилизирующего его конформацию и увеличивающего отдачу кислорода тканям. Кроме того милдронат способствует синтезу метгемоглобинредуктазы и этим снижает содержание метгемоглобина в эритроцитах, обычно повышенного при гипоксиях различного происхождения, в частности у больных с хронической сердечной недостаточностью, особенно при приеме нитритов. Милдронат обладает и антиоксидантным действием.
К антигипоксантам неспецифического действия относятся различные сосудорасширяющие вещества, особенно те, что улучшают мозговое кровообращение (кавинтон, девинкан), антикальциевые препараты (циннаризин, нифедипин), β-адреноблокаторы (анаприлин), ингибиторы каскада арахидоновой кислоты (индометацин) и пр. Большинство из этих препаратов обладает и антиоксидантным эффектом.
Антиоксиданты — вещества, устраняющие или тормозящие чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и перекисное окисление липидов.
Основными источниками активных форм кислорода (АФO2) являются: нейтрофилы и другие фагоциты в процессе активации их функции; гипоксантин, накапливающийся при гипоксии и утилизируемый при реоксигенации под влиянием ксантиноксидазы; процесс образования метаболитов арахидоновой кислоты; аутоокисление гемоглобина. К АФO2 относятся: супероксидный анион (О2 - ), перекись водорода (H2O2), гидроксильный ион ( * ОН) и синглетный кислород ( I О2). АФО2 повреждают многие компоненты клеток, но особенно быстро происходит изменение в структуре полиненасыщенных жирных кислот, входящих в клеточные и субклеточные мембраны. Происходит перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембран, что повышает их проницаемость, увеличивается поступление Са ++ внутрь клетки; в ее цитоплазме возрастает концентрация свободного Са ++. активирующего многие протеолитические и липолитические ферменты, усугубляя нарушения функции клетки и вызывая даже ее гибель.
Активация ПОЛ отмечена при огромном числе разнообразных заболеваний воспалительного, аутоаллергического характера, ишемических повреждениях мозга, сердца, при проведении некоторых лечебных процедур (кислородотерапия, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение), приеме лекарств, обладающих прооксидантными свойствами (тетрациклины, изониазид, парацетамол, примахин, адриамицин, рубомицин, аминазин, препараты железа, меди, ртути, свинца и пр.).
Антиоксиданты могут непосредственно взаимодействовать с АФО2, устранять ионы железа, меди, активирующие свободнорадикальные реакции, изменять структуру мембран, ограничивая доступность полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) для окислителей, повышать активность антиоксидантных эндогенных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и пр.).
α-Токоферол (витамин Е) — наиболее активный и широко применяемый антиоксидант. Он связывает пероксидные радикалы ПНЖК, прерывая этим цепь свободнорадикальных реакций, предотвращает ПОЛ. Кроме того, он предупреждает или тормозит окисление селенидов в мембранах митохондрий, поддерживает активность глутатионпероксидазы (в молекуле которой содержится 4 атома селена). Витамин Е активирует синтез гема, гемоглобина и гемсодержащих ферментов (каталазы, пероксидазы), т. е. косвенно он способствует и транспорту кислорода тканям, и инактивации перекисей.
Карнитин — ацетилкарнитин и синтетический аналог их предшественника (γ-бутиробетаина) — милдронат — нормализуют жировой обмен, ограничивают окисление липидов, тормозят образование гидроперекисей и этим сохраняют целостность клеточных мембран.
У больных с сердечно-легочной недостаточностью милдронат увеличивает альвеолярную вентиляцию, устраняет гипоксемию, нормализует иммунологические показатели, центральную и периферическую гемодинамику. У новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, карнитин способствует быстрому обратному развитию патологических симптомов, восстановлению первоначальной массы тела, снижению интенсивности физиологической желтухи, улучшению прогноза.
Аскорбиновая кислота является донатором Н + и способствует восстановлению свободных радикалов кислорода, преимущественно вне клетки, но отчасти и внутри нее. Как антиоксидант наибольшее значение имеет при воспалительных заболеваниях легких. Этот эффект особенно отчетлив у больных с достаточным содержанием в организме витамина Е и глутатиона. При их дефиците аскорбиновая кислота преимущественно может быть в форме монодегидроаскорбиновой кислоты, являющейся свободным радикалом и обладающей прооксидантными свойствами.
Эссенциале — сложный препарат, содержащий фосфолипиды и комплекс витаминов, обладающих антигипоксантными (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, никотинамид) и антиоксидантными свойствами (цианокобаламин, α-токоферол). Фосфолипиды способны внедряться в структуру мембран и препятствовать чрезмерному ПОЛ, этому содействуют и содержащиеся в препарате витамины.
Эссенциале с успехом применяют при гестозе и нефропатии беременных. Его введение улучшает состояние женщин и новорожденных. Дети рождаются с большей массой тела, лучшей оценкой по шкале Апгар, они скорее и лучше адаптируются к условиям внеутробной жизни.
Эстрогены — стабилизируют клеточные мембраны и предотвращают ПОЛ.
Флавоноиды — кверцетин. силибор. фламин. флакумин —инактивируют * ОН и О2 -. ограничивая этим их повреждающее воздействие на клеточные мембраны. Кверцетин к тому же блокирует липоксигеназу, тормозя синтез лейкотриенов, в частности лейкотриена В4. Этим он ограничивает приток гранулоцитов в ишемизированный миокард, стенки коронарных сосудов, способствуя сохранению эндотелиального и гладкомышечного слоев. В итоге кверцетин улучшает сокращения поврежденного миокарда, ограничивает размер очага инфаркта. Кверцетин и его производное рутин (витамин Р) не растворимы в воде, и их назначают в порошках внутрь. Водорастворимый венорутон вводят и внутривенно.
Силибор, фламин и флакумин преимущественно защищают мембраны гепатоцитов.
Карнозин — эндогенный дипептид, в большом количестве содержащийся в скелетных мышцах — подавляет аскорбат-зависимое ПОЛ мембран, взаимодействует с продуктами превращения липидов, тушит синглетный кислород, взаимодействует с * ОН и О2 -. образует комплексный, длительно живущий метаболит, постепенно элиминирующий из организма. В комплексе с медью и цинком проявляет супероксиддисмутазную активность.
Его применяют для профилактики и лечения заболеваний с чрезмерно активированными процессами ПОЛ.
Аллопуринол — ингибитор ксантиноксидазы — предупреждает образование О2 - в период реперфузии из гипоксантина, накапливающегося при гипоксии в миокарде, легких, стекловидном теле, кишечнике, крови, и предотвращает (по той же причине) избыточное превращение в стенке кишечника восстановленного глутатиона в окисленную форму.
Аллопуринол активно используют при лечении больных с ИБС, ишемическим поражением кишечника и других органов и тканей (кроме ЦНС, в которой активность ксантиноксидазы невелика).
Нестероидные противовоспалительные средства. тормозя синтез простагландинов, нарушают и образование АФО2. Основное значение это имеет для мозговой ткани и для подавления воспаления любой локализации. Введением индометацина (наиболее сильного ингибитора синтеза простагландинов) можно существенно уменьшить ПОЛ клеточных и субклеточных мембран.
Ионол (дибунол) — противоопухолевый препарат, обладающий антиоксидантной активностью, по интенсивности иногда превышающий эффективность витамина Е. Его с успехом применяют при заболеваниях, связанных с повышенным образованием АФО2 и ПОЛ, например при ИБС, лучевых и трофических поражениях кожи, слизистых оболочек, стрессах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Димефосфон — увеличивает функцию окислительно-восстановительной системы глутатиона, предохраняя от окисления его сульфгидрильную группу. Этим он повышает антиоксидантную активность крови и предотвращает ПОЛ.
Д-пеницилламин — связывает железо и этим уменьшает его стимулирующее влияние на образование * ОН. Комплекс д-пеницилламина с медью обладает активностью супероксиддисмутазы и ликвидирует O2 - .
Унитиол — обычно используют в качестве противоядия, но он отвлекает на свои сульфгидрильные группы окисляющие радикалы, сохраняя этим активность тиоловых групп различных биологически активных веществ, в частности глутатиона. Его используют перед сеансами гипербарической оксигенации, при хронической гипоксии плода у женщин с гестозом, для предотвращения интенсификации свободнорадикальных реакций и ПОЛ.
Пиразидол — обратимый ингибитор МАО А-типа. Обычно его применяют в качестве антидепрессанта при психических депрессиях. Он подавляет измененную при гипоксии активность названного фермента, приобретающего способность инактивировать не только МАО, но и глюкозамин, одновременно возрастает микровязкость и ПОЛ мембран эритроцитов, в плазме крови возрастает концентрация внеэритроцитарного гемоглобина. Похожие изменения происходят и при отравлении кислородом. Пиразидол назначают за 30 мин до проведения гипербарической оксигенации для профилактики кислородной интоксикации.
Резорцин — стабилизирует мембраны, предотвращает ПОЛ и структурные изменения в клетках. Применяют местно при заболеваниях кожи.
Дозы антигипоксантов и антиоксидантов представлены в таблице.
Среди растений-антигипоксантов наиболее выраженной противогипоксической активностью обладают лекарственные формы:
Менее выраженную противогипоксическую активность проявляют многие растения, у которых она существенно дополняет основные лечебные свойства.Гутимин. Действие, гутимина обеспечивается за счет активации процессов гликолиза, что способствует утилизации лактата и пирувата. Он избирательно блокирует процессы свободно-радикального окисления, снижает интенсивность тканевого дыхания, а также способствует эффективному сопряжению окисления с фосфорилированием. Препарату присущи свойства переносчика электронов, у него выявлена антиоксидантная активность, что повышает резистентность мембран и клеточных органелл к гипоксии. Препарат облегчает диссоциацию оксигемоглобина, стимулирует функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и серотонинергической систем.
В клинике подтверждена высокая эффективность гутимина при ряде патологических состояний, его целесообразно применять в хирургической практике для профилактики и лечение гипоксии при массивной кровопотере, для профилактики и лечения гипоксического отека мозга, а также для защиты миокарда при операциях на открытом сердце и ангиографических исследованиях. С успехом применялся гутимин при внутриутробной асфиксии плода, для профилактики гипоксии плода при родах, осложненных слабостью родовой деятельности. Использование гутимина в акушерской практике позволяет уменьшить процент новорожденных с низкими показателями по шкале Апгар. Он уменьшает интранатальную и постнатальную смертность в большей степени, чем средства триады профессора А. П. Николаева. Под влиянием гутимина значительно повышалась эффективность лечения и снижалось время пребывания в стационаре больных менингитом. На фоне препарата сохраняется эффективность противоаритмических средств в условиях жесткого перегревания. Гутимин восстанавливает перистальтику кишечника после травматических операций полости живота, обладает противомикробным действием. Используют его внутривенно капельно в виде 10% раствора.
Амтизол. («препарат № 98»). Экспериментальная разработка препарата начата в 1964 году. В 1975 году Фармакологический Комитет МЗ СССР дал разрешение на клиническую апробацию препарата в качестве антигипоксанта. Обладая теми же эффектами, что и гутимин, амтизол проявляет более мощное действие при использовании его для защиты организма от воздействия экстремальных факторов. Наиболее ярко защитное действие амтизола проявляется при гравитационных перегрузках, перегревании, он сохраняет слизистую от действия агрессивного содержимого желудка, восстанавливает противоаритмическую активность местных анестетиков в условиях гипертермии.
Тримин. Экспериментальная разработка начата в 1981 году. Тримин превосходит гутимин и амтизол по психоседативной, стресспротективной, анальгетической активности, является первым отечественным антисурдитантом — препаратом для лечения глухоты.
Олифен. Антигипоксант прямого действия.
Механизм противогипоксического действия связан с оптимизацией функционирования дыхательной цепи митохондрий. Основные фармакологические эффекты препарата проявляются на уровне внешнего дыхания, сердечной деятельности, peологии крови, микроциркуляции.
Препарат показан к применению при острой гипоксии различного генеза, массивной кровопотере, для лечения инфаркта миокарда, ИБС, гломерулонефрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, эпилепсии, трофических язв, остеомиелитических свищей, псориаза.
Противопоказан при геморрагических инсультах, а также при беременности.
Выпускается в ампулах 7% раствор по 2 мл. Назначается внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы (2 мл препарата на 250—500 мл глюкозы) 40—60 капель в минуту в течение 3—5 дней.
Натрия оксибутират. Близок по строению к естественному тормозному медиатору ГАМК. Хорошо проникает чеpeз гемато-энцефалический барьер. Взаимодействует с ГАМК рецепторами нейронов и таким образом блокирует синаптическую передачу. Основной точкой приложения препарата является кора головного мозга. В малых дозах натрия оксибутират вызывает успокаивающее и снотворное действие. Для достижения хирургического наркоза необходимо его вводить, в вену в дозе 100—120 мг/кг массы тела, при этом сон длится до 2-х часов. Препарат не дает аналгезии, мышечного расслабления, не угнетает внешнего дыхания, кровообращения и обменные процессы.
Важной особеностью препарата является его выраженное антигипоксическое действие. Поэтому натрия оксибутират назначают больным с острой гипоксией различного генеза (отановка сердца, асфиксия, тяжелые механические повреждения и др.). Выпускается в виде ампул 20% раствора по 10 мл.
КЛИНИЧЕCКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ (часть I)
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 6 стр. 30-39. Дата выхода: ноябрь 2004 Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы - митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность НАД-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности ФАД-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ - универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза - фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляют энергодефицит, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки. В схематичном виде основные звенья патогенеза гипоксических состояний представлены на рисунке 1.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Улучшить энергетический статус клетки можно:
1) повышением эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
2) ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена;
3) возмещением утраченых компонентов дыхательной цепи;
4) формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
5) экономизацией использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей, либо ослаблением дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибированием путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедея-тельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление - терморегуляторное, микросомальное и др. неферментативное окисление липидов);
6) увеличением образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
7) снижением расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);
8) введением извне высокоэнергетических соединений.
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
1.1. Производные амидинотиомочевины
1.2. Ингибиторы окисления жирных кислот
2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
1.1. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДИНОТИОМОЧЕВИНЫ
Кафедра фармакологии Российской военно-медицинской академии является пионером в разработке антигипоксантов не только в нашей стране, но и в мире. Еще в 60-х годах на кафедре под руководством профессора В.М.Виноградова были созданы первые антигипоксанты: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессора А.В.Смирнова. Механизм противогипоксического действия гутимина и амтизола на молекулярном уровне пока до конца не выяснен. Четко установлено положительное поливалентное влияние этих средств на энергетику клетки. Основу такого влияния составляет, очевидно, оптимизация функций митохондрий, в которые препараты активно проникают. При гипоксии они стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшают угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предоствращают разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода.
Определенный вклад в антигипоксическое действие гутимина и амтизола вносит их способность снижать кислородный запрос тканей, благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления - микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономится для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях.
Имеются веские основания предполагать, что снижение кислородного запроса тканей обусловлено также ослаблением гутимином и амтизолом дыхательного контроля в митохондриях, то есть, усиление потребления кислорода митохондриями происходит при большем накоплении АДФ. Следовательно, при определенной степени гипоксии, в органах и тканях с менее активным метаболизмом образовавшегося при распаде АТФ количества АДФ уже не будет хватать для поддержания достаточно высокого уровня окисления, потребления кислорода и ресинтеза АТФ в митохондриях. В органах же с более активным метаболизмом, которые менее устойчивы к гипоксии (мозг, почки, печень и др.), АДФ будет накапливаться в достаточных для этого количествах. Таким образом, происходит экономизация потребления кислорода в органах с менее активным метаболизмом, позволяющая перераспределять дефицитный кислород в органы, лимитирующие устойчивость к гипоксии, но и в них уровень потребления кислорода будет ниже, чем обычно.
Четко установленным компонентом антигипоксического действия гутимина и амтизола является активация гликолиза с увеличением анаэробного образования АТФ. Обычно гликолиз при гипоксии быстро ингибируется развивающимся ацидозом вследствие накопления лактата. Гутимин и амтизол уменьшают образование лактата в клетке, облегчая вхождение пирувата в цикл Кребса. Отчасти это объясняется уменьшением конкуренции за вхождение в данный цикл пирувата с остатками свободных жирных кислот, поскольку эти препараты блокируют липолиз, и, следовательно, высвобождение этих кислот. Происходит переключение цикла Кребса на преимущественное окисление углеводов - самых выгодных источников энергии при гипоксии, так как на единицу потребленного кислорода они дают наибольший выход АТФ. Происходящее переключение подтверждается повышением дыхательного коэффициента на фоне действия гутимина и амтизола.
Данные антигипоксанты помимо уменьшения образования лактата усиливают и его утилизацию в реакциях глюконеогенеза, обеспечивая тем самым и ресинтез углеводов, запасы которых в организме невелики. Таким образом, активируя энергопродукцию в процессе гликолиза, гутимин и амтизол не только не усугубляют метаболический ацидоз при гипоксии, но, напротив, ослабляют его проявления и обеспечивают восстановление углеводных источников энергии. Некоторое значение в антигипоксическом эффекте гутимина и амтизола может иметь и способность этих препаратов тормозить определенные энергопотребляющие процессы, не играющие решающей роли в поддержании жизнеспособности клетки при критической гипоксии. Установлено, в частности, что гутимин и амтизол могут снижать активность мембранных АТФаз.
В большом числе экспериментальных и клинических исследований получены доказательства высокой эффективности этих препаратов при шоке различного генеза, инфаркте миокарда, гипоксии и ишемии сердца, почек и печени при хирургических операциях на этих органах, инсультах, внутриутробной гипоксии плода и слабости родовой деятельности, дыхательной недостаточности разной природы, включая хирургические вмешательства на легких, кровопотере, в том числе во время операций, постоперационных парезах кишечника, менингококковой инфекции. Средние дозы амтизола составляют 2-4 мг/кг (до 15 мг/кг) в сутки 1,5% ампульного раствора внутривенно капельно 1-2 раза в сутки; гутимина - 10-15 мг/кг 1 раз в сутки. Основные показания к применению амтизола и гутимина и схемы использования препаратов представлены в таблицах 1-2. Амтизол, наряду с натрия оксибутиратом, признан Фармакологическим комитетом МЗ РФ эталонным антигипоксантом.
Таблица 1
Основные показания к применению и схемы назначения амтизола
Разовая доза (мг)
В комплексе с этиотропной терапией; Для детей доза - 30 мг/кг
Средствами, близкими по фармакологическим свойствам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты - ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, милдронат), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин). Точки приложения некоторых препаратов представлены на рис.2.
Рисунок 2
Бета-окисление жирных кислот и некоторые точки приложения лекарственных препаратов.
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается НАДЧН2/НАД соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг/сут длительностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. Однако, его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами - развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг/сут длительностью до 3-х месяцев. Однако, для окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение дополнительных исследований. При этом особое внимание уделяется вопросу токсичности этомоксира, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и милдронат относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
Триметазидин уменьшает скорость проникновения нейтрофильных гранулоцитов в миокард после реперфузии, вследствие чего уменьшается вторичное повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным действием и эффективен в предупреждении внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом, в отличие от аспирина, не влияя на коагуляцию и время кровотечения. По экспериментальным данным, триметазидин оказывает такое действие не только в миокарде, но и в других органах, то есть, по сути дела он является типичным антигипоксантом, перспективным для дальнейшего изучения и применения при различных критических состояниях.
В Европейском многоцентровом исследовании триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение триметазидина в сочетании с бета-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствовует заметному повышению эффективности антиангинальной терапии.
В настоящее время препарат применяется при стенокардии напряжения, постинфарктных состояниях, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия, в том числе вестибулокохлеарная и хориоретинальная ишемия (табл.3). В комплексном лечении ИБС препарат назначается в разовой дозе 20 мг 3 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 месяцев. Появление новой лекарственной формы триметазидина с медленным высвобождением (предуктал МВ, 35 мг/таб) позволяет принимать препарат 2 раза в сутки. Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. Побочные эффекты редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница) (табл. 7).
Таблица 3
Основные показания к применению и схемы назначения триметазидина
Разовая доза (мг)
Ранолазин также является ингибитором оксиления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата свободных жирных кислот и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на каждый моль потребленного кислорода. Ранолазин - обратимый ингибитор дегидрогеназы НАД-Н в митохондриях, приводящий к улучшению эффективности метаболизма. Однако он не способен оказывать достаточный антиангинальный эффект при монотерапии и поэтому используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Разовая доза препарата составляет 240 мг 2 раза в сутки и обычно не вызывает выраженных побочных эффектов, однако при комбинации его с бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Создана и лекарственная форма препарата с пролонгированным действием (ранолазин SR, 500 мг/таб).
Милдронат обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника - гамма-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что милдронат практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием милдроната повышается концентрация гамма-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению ОПС.
Милдронат, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина (табл. 4). Препарат малотоксичен и не вызывает существенных побочных эффектов (табл.7).
Таблица 4
Основные показания к применению и схемы назначения милдроната
Разовая доза (мг)
